JAMA Psychiatry：炎症刺激如何加剧老年失眠患者的抑郁情绪

研究亮点

• 老年失眠患者在遭遇急性炎症刺激时，抑郁情绪的加剧幅度较无失眠者高3倍，抑郁反应更加持久。
• 虽然失眠组与对照组的炎症水平（IL-6和TNF等）上升相似，但失眠患者对炎症诱发的抑郁情绪反应更加敏感，提示炎症-抑郁的连接机制被放大。
• 该研究提示，老年失眠患者在面临感染或炎症刺激时应加强抑郁症状的监测和干预，预防晚年抑郁症的发生。

抑郁症在老年人群中患病率超过10%，且与认知障碍、功能障碍以及死亡风险相关显著。老年群体普遍存在慢性低度炎症（亦称“炎症老化”）特征，而失眠普遍且是独立的抑郁风险因素。炎症机制被认为是抑郁发病的重要生物学基础。

尽管有证据指出失眠、炎症及抑郁间存在关联，迄今尚无一项随机、实验性研究直接检验老年失眠患者对于急性炎症挑战时是否表现出增强的抑郁反应。近日，发表在JAMA Psychiatry上的一项由加州大学洛杉矶分校带头完成的随机临床试验揭示了炎症刺激对老年失眠患者抑郁情绪的显著促进作用。

本研究纳入了160位非抑郁的社区老年志愿者（60岁及以上），其中心理诊断明确失眠障碍的有53人，无失眠对照组有107人。采用双盲、随机分配设计，分别给予静脉注射低剂量内毒素（0.8 ng/kg）以诱发急性炎症反应或等体积生理盐水作为安慰剂。随后通过自评及观察者评分的抑郁情绪量表（POMS-D）、临床抑郁症状量表（MADRS、HAMD）及炎症指标（血清IL-6、TNF）进行反复评估，持续观察长达9小时。研究结果显示，失眠组在炎症刺激后抑郁情绪及症状显著比对照组更为加重且持续时间更长，提示失眠作为行为表型大大提升了炎症相关抑郁的风险和敏感性。

研究方法

本试验设计为双盲、平行组随机对照，2017年8月至2022年11月期间于洛杉矶单一中心完成。160名符合条件的非抑郁老年志愿者，按照是否患有DSM-5诊断的失眠障碍分层随机分配至两大干预组：内毒素注射组与生理盐水对照组。

评估指标包括：

• 主要终点：自我报告及观察者评分的情绪状态量表中抑郁子量表（Profiles of Mood States - Depression，POMS-D）的评分变化。
• 次要终点：临床抑郁症状量表（蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表MADRS和哈密顿抑郁量表HAMD，均剔除与睡眠相关条目）变化，以及血浆中促炎细胞因子Interleukin-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF）的含量变化。

注射后每半小时采样检测生理指标和炎症因子，抑郁情绪及相关症状多时点重复测量，最长持续9小时。

随机化采用计算机生成序列，结合年龄、性别、BMI分层，确保各组基线特征均衡。参与者及评估者均被蒙蔽分组分配，无脱盲事件。

研究结果

1. 基线人口学特征

表：按组别划分的参与者特征

2. 炎症指标反应

内毒素注射后，两组均出现IL-6与TNF显著升高，且两组炎症反应峰值及变化曲线无统计学差异，表明生理炎症激活程度相当。

3. 抑郁情绪反应（主要终点）

内毒素激活后：

• 失眠组POMS-D评分显著升高，且维持时间达6小时以上；
• 对照组仅短暂及轻微抑郁程度波动，无统计学及临床显著变化；
• 观察者评分同样反映失眠组抑郁情绪更显著和持续。

两组之间在内毒素处理下抑郁情绪的组别×处理交互作用极显著。

图：抑郁情绪的变化

4. 临床抑郁症状（次要终点）

内毒素引发的MADRS和HAMD评分在失眠组明显升高并达到“轻度抑郁”临床标准 （MADRS平均峰值10.2分，HAMD 7.2分），变化显著高于对照组。对照组抑郁症状无明显临床意义变化。

图：内毒素条件下失眠对抑郁情绪的影响

5. 炎症与抑郁敏感性关系分析

• 虽然两组炎症指标变化相当，炎症水平升高与抑郁评分的相关性仅在失眠组显著，对照组无相关性，提示失眠增强了炎症诱导的抑郁情绪敏感性。
• 中介分析未发现炎症水平提升在组间差异与抑郁情绪提升之间有显著中介作用，表明失眠影响的是抑郁对炎症的敏感度，而非炎症本身的强度。

6. 安全性

全程无严重不良事件，内毒素注射耐受良好。7天随访中抑郁评分已恢复至基线水平，且无新增全身不适报告。

讨论

本研究首次从实验角度明确展示了老年失眠患者在急性炎症刺激下抑郁情绪和症状的显著加剧与延长。尽管炎症激活强度一致，失眠患者对于炎症诱导的抑郁反应异常敏感，表现为情绪恶化更剧烈且持续时间更长，支持了炎症-神经免疫交互作用在失眠相关晚年抑郁中的重要病理机制。

这一发现与先前关于睡眠障碍与抑郁的流行病学联系及炎症参与抑郁发病机制的假说相呼应。从临床视角，老年失眠不仅是单纯的睡眠障碍，更是炎症—情绪紊乱交互作用的行为表型，应纳入晚年抑郁预防和干预的重点对象。

此外，亚临床或轻度抑郁症状被证实为未来重大抑郁的高风险信号，本研究中失眠组受炎症刺激后达到临床意义的轻度抑郁评分提示炎症激活可能为晚年抑郁的诱发或加重因素。故在老年失眠患者感染、炎症状态增加时，及时监测并采取干预措施，或许可以降低发展为临床抑郁的风险。

机制上，慢性睡眠障碍可能破坏血脑屏障完整性，促进中枢微胶质激活及神经炎症，增强脑内神经递质系统（如谷氨酸）异常，引发情绪调控障碍。未来深入探讨失眠与神经炎症的关联、神经生物信号通路变化，将有助于精准治疗策略开发。

值得注意的是，本研究中女性受试者表现出相对更强的炎症相关抑郁反应，提示生物性别差异在炎症与抑郁交互作用中亦不可忽视，尽管这一性别效应与失眠状态的交互影响尚需进一步研究。

尽管本研究具有较大样本量、严格随机对照设计和客观多时点评估，仍存在诸多局限。主要限于单次急性内毒素暴露，无法完全模拟慢性炎症状态，且种族多样性不足，未来需扩大样本验证普适性，及开展长期随访以评估炎症敏感性对晚年抑郁发病的预测价值。

原始出处

Irwin MR, Boyle CC, Cho JH, et al. Inflammatory Exposure and Depression in Older Adults With Insomnia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online July 16, 2025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1327