华人学者最新Cell：治疗阿尔茨海默病，抗癌药显奇效！两款“老药”联合新用，有望恢复记忆力，逆转疾病多细胞病变

阿尔茨海默病（AD）一直被称为“最难攻克的医学堡垒”之一。近20年来，相关药物研发失败率高达98%，几乎成了新药的“滑铁卢”。传统治疗多聚焦于β-淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白，但事实远比单一病理复杂得多——AD是神经元、胶质细胞、髓鞘等多种细胞类型协同“失控”的结果。

近期，格莱斯顿研究所黄亚东研究员、加州大学旧金山分校 Yaqiao Li 博士等在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表的重磅研究首次提出“细胞类型导向的网络校正疗法”，用两种老牌抗癌药——来曲唑（Letrozole）与伊立替康（Irinotecan）实现了多维度病理同步缓解，甚至在动物模型中逆转记忆损伤，揭示出一条全新的治疗路径。

DOI：10.1016/j.cell.2025.06.035

三大人源数据，精准锁定“药物重定位”组合

研究的突破，源自一个跨尺度的人源数据整合平台。首先，团队汇集了三大AD单细胞转录组数据库（Mathys、Zhou、Lau），分析179,690个细胞核，排除未同时呈现Aβ与tau病理的样本，并利用Seurat算法消除批次效应，最终明确六类关键病变细胞，包括兴奋性/抑制性神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞及其前体。

接着，他们调用CMap药物扰动数据库中1,300种药物的表达谱，开发“反转匹配”算法，筛选出可逆转AD特征的药物组合。最后，为了验证这些“候选药”，团队分析了加州大学系统144万份老年人电子病历，利用倾向评分匹配（PSM）控制混杂因素，计算药物暴露与AD风险的关系。

通过单核转录组分析在人类阿尔茨海默病（AD）样本中揭示的共享和细胞类型特异性基因表达特征

在人源数据中，研究者识别出AD存在两大病理集群：一是神经元-少突胶质细胞集群，富集雌激素/cAMP通路异常；二是胶质细胞集群，涉及突触组装与线粒体功能紊乱。正是在这两个维度上，来曲唑和伊立替康分别展现出靶向能力。

具体来看，来曲唑对神经元显著有效（RR=0.466），其CMap评分在兴奋性神经元为-0.37，在抑制性神经元为-0.61，显示其可逆转APOE等关键致病基因的表达。而伊立替康在胶质细胞中的反转能力同样强劲（小胶质细胞-0.31，星形胶质细胞-0.29），并与其在EMR分析中观察到的显著风险降低（RR=0.195）相吻合。

计算药物再利用的流程，该流程预测能够逆转阿尔茨海默病（AD）细胞类型特异性转录组特征的药物候选

行为改善+病理缓解+细胞重塑三箭齐发

另外，研究团队还构建了具有Aβ与tau双病理的5xFAD/PS19小鼠模型，进行3个月药物干预。结果令人惊喜：仅双药组在Morris水迷宫中表现出显著的短期与长期记忆改善。

在病理层面，组合组的小鼠不仅Aβ斑块减少，还显著降低了磷酸化tau（AT8+）面积，且保护了海马CA1区的神经元结构。更妙的是，伊立替康还能独立抑制小胶质细胞活化，而组合治疗对星形胶质细胞的异常增生也有明显抑制。

那么，这种协同效应从何而来？答案藏在小鼠海马区的单核RNA测序中。研究发现，组合疗法显著减少了抑制性神经元向星形胶质细胞发出的异常信号，同时在神经元中校正了APOE、SYT1等49个基因，在胶质细胞中调控了TREM2、GFAP等关键通路。更重要的是，这些变化并非简单“抹平”，而是激活了与保护相关的功能模块，如神经元中的树突形态发生（GO:0048813）和胶质细胞中的胆固醇代谢通路（KEGG:04979）。

使用来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）联合治疗能够挽救5xFAD/PS19小鼠的类AD记忆障碍

从“对症治疗”迈向“对因干预”的范式转变

这项研究的临床价值在于，它提供了一种多靶点、多细胞同步干预的范式。相比只针对Aβ的单靶点抗体疗法，来曲唑+伊立替康组合实现了五类病变细胞的整体“网络校正”。

更令人振奋的是，这两种药原本就已获批用于癌症治疗，不仅已有丰富的人体安全性数据，还能穿透血脑屏障。

当然，这项工作也并非没有挑战。CMap数据库基于癌细胞系，未必完全代表人脑环境；药效存在性别差异，雄性小鼠对单药敏感，雌性则需联用治疗，可能与雌激素调控机制有关；此外，目前双药联用患者样本较少，尚需前瞻性临床试验进一步验证疗效。

但毫无疑问，这项研究为阿尔茨海默病的精准治疗打开了新纪元。研究团队已申请相关专利，并计划构建AI系统，根据患者分子分型定制个体化药物组合方案——譬如APOE4携带者或许更适合胶质靶向干预。随着单细胞组学和真实世界数据平台的进一步成熟，“一患一策”的AD精准治疗，或许真的不再遥远。