JCO：86%肺癌患者肿瘤缩小！HER3 ADC药物对多次治疗失败NSCLC患者展现优异疗效

非小细胞肺癌（NSCLC）患者在缺乏可靶向治疗的基因突变或一线靶向治疗无效后，治疗选择有限。传统铂类化疗虽能延缓疾病进展，但后线治疗疗效欠佳，中位 PFS 仅 3 至 4.5 个月，OS 约 10 个月。近期，一项国际多中心 I 期研究为这一困境带来希望：针对非 EGFR 突变 NSCLC 患者的 HER3 靶向抗体偶联药物 patritumab deruxtecan（HER3-DXd；MK-1022）展现出广谱抗肿瘤活性和良好安全性。

背景与临床现状

NSCLC 因高发病率和复杂分子特征备受关注。对于缺乏明确驱动基因或对一线靶向治疗反应不佳的患者，标准治疗仍依赖铂类化疗。然而，随着疾病进展，患者对既往治疗产生耐药性后，生存期显著缩短。约 83% 的 NSCLC 患者肿瘤细胞表面表达 HER3，该受体参与细胞增殖与生长信号传导，且与多种疗法耐药、肿瘤转移和进展密切相关，成为研究热点。

HER3 抗体偶联药物及其作用机制

patritumab deruxtecan 是一种创新型抗体偶联药物（ADC），由靶向 HER3 受体的单克隆抗体 patritumab、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶 I 抑制剂 MAAA-1181a（exatecan 衍生物）构成。其作用机制为：patritumab 与 HER3 受体特异性结合后被细胞内吞，连接子在细胞内环境断裂，释放拓扑异构酶 I 抑制剂破坏肿瘤细胞 DNA，诱导细胞凋亡。载荷药物的膜渗透性使其能扩散至周边肿瘤细胞，产生 “旁观者效应”，扩大杀伤范围。

国际多中心 I 期研究进展

发表于 ASCO 旗下《临床肿瘤学杂志》的国际多中心早期临床试验评估了 patritumab deruxtecan 在非 EGFR 突变 NSCLC 患者后线治疗中的疗效与安全性。研究纳入 47 例经治晚期 NSCLC 患者，95.7% 的患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，68.1% 的患者经历 3 次或更多全身治疗，中位治疗次数 3 次。患者接受 patritumab deruxtecan 静脉注射，每 3 周给药一次，中位治疗持续时间 4.2 个月，中位随访时间 19.7 个月。

疗效评估显示，确认客观缓解率（cORR）达 27.7%，中位缓解持续时间 8.1 个月，疾病稳定率 46.8%，总体疾病控制率 74.5%。在 44 名可评估靶病变的患者中，86% 的患者靶病变直径总和缩小。亚组分析表明，无论患者是否携带已知驱动基因改变（如 EGFR、ALK、ROS1 等），治疗效果相近，提示 HER3-DXd 具有广谱抗肿瘤活性。

▲所有患者的靶病变直径总和相对于基线的最佳变化比例（图片来源：参考资料[1]）

安全性评价

约 51.1% 的患者出现与药物相关的不良事件（TEAE），12.8% 的患者发生严重不良事件，但无治疗相关死亡。10.6% 的患者出现治疗相关间质性肺病，均为 1 至 2 级。总体而言，尽管不良事件发生率较高，但药物耐受性良好，尤其考虑到患者均经过多次全身治疗。

讨论与临床意义

NSCLC 治疗挑战在于其复杂分子背景及癌症细胞的适应性进化。HER3 作为细胞信号转导的重要分子，与治疗耐药及转移进展相关，成为潜在突破口。patritumab deruxtecan 在针对 HER3 方面展现出的抗肿瘤活性，不仅在单一靶点治疗上取得进展，其 “旁观者效应” 还可扩大治疗效应。本次试验数据显示，无论患者是否具有其他已知驱动基因突变，HER3-DXd 均表现出良好抗肿瘤效果，为缺乏明确靶向治疗方案的患者提供希望。未来，HER3 有望成为新兴靶点，为后线治疗提供更多选择。

未来展望与研究中的问题

尽管 I 期试验数据令人鼓舞，但在推广应用前，仍需关注长期疗效与耐药性问题，进一步延长治疗周期，防止耐药性产生。此外，需对耐药机制进行更精细的分子生物学和基因组学解析，以优化后续治疗方案。副反应管理方面，需在保证药物疗效的同时，降低严重不良事件发生率，探索给药方案、剂量调整和联合用药策略。联合治疗及个体化治疗策略方面，可进一步验证 HER3-DXd 与其他治疗手段联合使用的协同增效效果，并根据患者具体分子特征和耐药背景制定个体化治疗方案。试验样本量与多中心验证方面，未来需通过多中心、大样本的二期、三期临床试验，进一步验证疗效和安全性。

总结

patritumab deruxtecan 作为针对 HER3 的抗体偶联药物，为非 EGFR 突变 NSCLC 患者及多线治疗后的晚期患者展示了令人振奋的抗肿瘤活性和可控安全性。其广谱作用使不同基因型患者均能受益，为晚期 NSCLC 治疗提供新思路。随着分子生物学和精准医疗的发展，未来 NSCLC 治疗策略将更个性化与多元化，HER3 的发现与靶向为这一领域提供极具潜力的新方向。后续多中心临床试验及联合用药策略研究将完善治疗方案，为患者带来更多生存获益机会。这一研究为后线治疗带来新思路，为后续临床试验和治疗优化提供数据支持和理论依据。未来，类似创新药物的问世有望为 NSCLC 治疗领域带来全新局面，切实改善患者生存质量和延长生命。

参考资料

[1] Steuer, C. E., et al., (2025). Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd; MK-1022) in Non-Small Cell Lung Cancer After Platinum-Based Chemotherapy and Immunotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-24-02744