对话大咖 | 联合治疗的曙光：赵菁教授解读非小细胞肺癌的靶向与免疫治疗新策略

赵菁教授：在NSCLC的靶向治疗领域，尤其是针对EGFR突变的晚期患者，传统的一线治疗标准策略是使用单一的EGFR-TKI药物，然而无论是一代、二代还是三代药物，都要面对随之而来的耐药性问题。基于此，我们开始探索能否通过联合治疗来延缓耐药，从而延长患者的总生存时间。

目前，一些联合治疗策略正在研究中，例如FLAURA2研究中奥希替尼与化疗联合治疗的策略，已经显示出显著延长的无进展生存期（PFS）。此外，尚未上市的埃万妥单抗也给予了我们联合治疗的思路，它通过同时抑制EGFR和MET双通道，与三代EGFR-TKI联合使用，也能显著延长PFS。

这两项研究提供了联合治疗的思路，但也引发了一些思考。

首先，联合治疗可能会增加毒性反应，根据公布的临床研究数据，与单药治疗相比，联合治疗显著增加了毒性，医生需要在增加的毒性反应和延长的PFS之间做出权衡。

其次，联合治疗可能会增加患者的经济负担，我们需要考虑延长PFS是否能够真正提高患者的生活质量和经济效益。

此外，目前这些研究的OS数据尚未公布，我们知道一线治疗后的后续治疗策略会影响OS最终结果。随着药物和治疗手段的增多和精准化，提前延长PFS的策略与其他序贯治疗方法相比，究竟哪种能带来更长的OS，目前尚无定论。

因此，在一线治疗中，我们需要筛选适合联合治疗的患者，例如那些已知存在潜在耐药通路的患者，如MET扩增或合并其他共突变基因的患者，预计单药治疗效果不佳时，可以考虑联合治疗。而对于突变较为单一、肿瘤负荷较低的患者，可以考虑传统的单药治疗，以期获得更好的生活质量。

在免疫治疗方面，我们也在探索新的联合治疗策略。同时，免疫治疗药物本身也在发生变化，不再局限于单纯的免疫检查点抑制剂，如双特异性抗体的出现，例如依沃西单抗（PD-1/VEGF）在一线治疗中与帕博利珠单抗对照的研究中显示出良好效果。在EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变患者中，联合化疗也显示出不错的效果。

这些研究的成功表明，免疫联合抗血管生成药物的治疗组合与单纯的免疫检查点抑制剂相比具有显著优势，因为抗血管生成药物对免疫微环境有改善作用，尤其是在免疫抑制的肺癌微环境中，加入抗血管生成药物后可能会取得良好效果。

除了双特异性抗体，还有其他抗血管生成TKI与PD-1的联合治疗，尽管目前缺乏Ⅲ期临床研究，但已有一些小样本探索，如安罗替尼联合PD-1在一线甚至后线的治疗探索。这种免疫联合策略同样需要筛选适合的患者，并且对于能够从单药免疫治疗中获益的患者，可能不需要联合治疗。联合治疗的另一个问题是副反应，抗血管生成药物的副反应相对较轻，可能包括高血压、手足综合症、蛋白尿等，这些不良反应相对不影响患者的生活质量，因此这种组合也是未来治疗的一个有希望的发展方向。

最后，还有一系列免疫联合其他新型免疫调节类药物的组合，这些组合目前仍处于早期临床探索阶段。由于免疫调节类药物可能带来不同的毒性谱，我们在应用时需要有充分的循证医学依据，并密切关注免疫相关不良反应的发生。

赵菁教授：在肺癌领域，特别是非小细胞肺癌中，局部晚期NSCLC的治疗尤其需要多学科团队的紧密合作。

首先，我们必须明确患者是否存在驱动基因突变。随后，我们需要与胸外科、放射科和放疗科的同事进行多学科团队讨论（MDT），以制定患者的综合治疗方案。我们需要决定是采取新辅助治疗后进行手术，随后再进行术后辅助治疗，还是选择传统的同步放化疗后进行免疫治疗维持，或者是先通过新辅助治疗降低肿瘤分期，再根据肿瘤的降期情况决定患者是否适合手术或后续放疗等。在新辅助治疗阶段，是否联合免疫治疗也是一个需要考虑的问题。

对于驱动基因阳性的患者，目前新辅助治疗的数据尚不成熟，尤其是在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中。虽然新辅助靶向治疗能够实现较好的肿瘤缩小效果，但病理完全缓解（pCR）率并不理想，其对患者远期生存的改善效果也尚不明确。因此，这类患者更需要多学科医生团队的深入讨论，并结合患者的具体情况，制定精准的个体化治疗方案。

综上所述，我认为局部晚期非小细胞肺癌的治疗非常需要多学科团队的讨论，以实现精准的个体化治疗流程。