Nature Commun：四川大学陈崇等人研究揭示EZH2-TFAP2C轴调控胃鳞状细胞癌发病机制

胃鳞状细胞癌（GSCC）是一种罕见但具有侵袭性的胃癌亚型，具有独特的组织病理学，其病因尚不清楚。

2025年7月1日，四川大学陈崇、刘玉、郭林杰、纳飞飞共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“EZH2 loss promotes gastric squamous cell carcinoma”的研究论文。研究对20个GSCC样本进行了基因组学分析，发现表观遗传调控基因是最常见的突变基因之一，包括zeste同源物2（EZH2）的增强子。

Ezh2缺失在体外和体内小鼠模型中诱导胃类器官的鳞状特征。Ezh2缺陷，以及Trp53和Pten丢失，两者都在GSCC中也经常发生突变，导致小鼠全面GSCC。机制上，研究发现Ezh2可以通过H3K27甲基化抑制转录因子AP-2γ（Tfap2c）的表达，Tfap2c是一种能够启动表皮鳞状分化的转录因子。Tfap2c的破坏降低了Ezh2损失驱动的GSCC的鳞状特征，并逆转了其对化疗的耐药性。研究结果阐明了GSCC发病机制的关键分子机制，并确定了这种侵袭性恶性肿瘤的潜在治疗靶点。

胃癌（GC）是一种主要的恶性肿瘤，每年造成约100万人死亡。GC以其异质性而闻名，包括组织病理学、幽门螺杆菌和EB病毒（EBV）的感染以及基因改变，这使得其诊断和治疗复杂化。大多数GC是腺癌，可分为四种分子亚型：EBV感染（EBV）、微卫星不稳定性（MSI）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定性（CIN）。这些亚型中的每一种都有其独特的发病机制，并且可能对当前治疗的反应不同。除了胃腺癌（GAC），还有许多其他类型的胃癌具有不同的组织病理学。

胃鳞状细胞癌（GSCC）纯粹由鳞状肿瘤细胞组成，是一种非常罕见的GC类型。有人提出它起源于胃粘膜，但其分子发病机制仍然知之甚少。虽然GSCC仅占总GC的0.04-0.4%，但到目前为止，仅报告了大约100例，胃腺鳞癌（GASC）是腺癌和鳞状肿瘤细胞的混合物，相对常见。大多数GSCC和GASC都是在晚期诊断的，通常比GAC预后差，并且似乎对当前的标准处理负责较少。因此，需要建立新的诊断和治疗策略，以更好地了解GSCC肿瘤发生过程的分子机制。

 EZH2缺陷与GSCC相关（摘自Nature Communications）

由于其稀有性而无法获得高质量的生物样本，目前对GSCC遗传畸变的理解仍然有限。在这项工作中，研究者收集了2017年至2024年期间20例经组织学证实的GSCC患者的福尔玛固定石蜡包埋（FFPE）组织样本，用于全外显子组测序（WES）和靶向亚硫酸氢盐测序（TBS）分析。GSCC中常见的基因改变主要包括TP53突变、PTEN/PI3K通路的异常和表观遗传调控基因的改变。值得注意的是，研究发现了在GSCC患者中EZH2缺失的高频率。因此，研究建立了一个原代和原位的GSCC小鼠模型，并发现EZH2缺失可能通过调节TFAP2C的表达来促进GSCC，TFAP2C是鳞状细胞分化的关键转录因子。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61024-5