格列齐特缓释片+SGLT-2抑制剂：糖尿病治疗新格局，心肾双护的科学密码 ——从机制互补到临床获益的前沿解析

引言：联合治疗的指南新定位 

2型糖尿病（T2DM）的治疗正从单一控糖向多维度器官保护转变。2023年ADA/EASD共识指出，SGLT-2抑制剂已成为伴心血管疾病（ASCVD）、慢性肾病（CKD）或心衰（HF）患者的一线药物^{[1, 2]}。

与此同时，以格列齐特缓释片（Gliclazide MR）为代表的新型磺脲类改良剂型，凭借其平稳释放机制与较低的低血糖发生率，成为磺脲类中兼具安全性与胰岛功能保护作用的优选药物^[3]。

图1 亚洲T2D患者磺脲类药物使用者 格列齐特 vs. 非格列齐特的临床结局(n=32558)

Lim LL, et al. Real world evidence on sulphonylureas use in Asian patients with type 2 diabetes - The JADE Register.IDF 2021.

在机制互补和代谢效应协同的基础上，格列齐特缓释片联合SGLT-2抑制剂为T2DM治疗提供了一种兼顾疗效与器官保护的方案，开启糖尿病治疗从“控糖”走向“保护心肾”的新格局。

联合治疗的作用机制：协同互补，打开控糖新思路 

1. 降糖机制协同：胰岛素依赖与非依赖降糖机制互补

格列齐特缓释片为第二代磺脲类药物，通过选择性作用于胰岛β细胞表面的SUR1受体，调控ATP敏感性钾通道（KATP），促进胰岛素精准释放。同时，其缓释特性可减少血药浓度剧烈波动，降低由胰岛素快速升高引发的低血糖风险^{[3, 4]}。

SGLT-2抑制剂（如达格列净、恩格列净等）则通过抑制肾近端小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2以减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增强葡萄糖从尿中排出，实现胰岛素非依赖性降糖^{[5. 6]}。这一机制避免了胰岛功能衰退的限制，尤其适用于胰岛功能减退或胰岛素抵抗患者。

两者协同互补：格列齐特主要作用于胰岛β细胞功能，而SGLT-2抑制剂则独立于胰岛素发挥作用。二者联合，一方面可增强整体降糖效果，另一方面减少单药剂量需求，降低各自不良反应风险，形成“促泌+排糖”双通路降糖机制。临床试验证实，两药联用可进一步改善血糖控制^[3]。 

图2 双机制协同：格列齐特缓释片+SGLT-2抑制剂联合降糖新路径

2. 心肾保护机制协同：多通路干预，实现靶器官保护 

       血流动力学协同：SGLT-2抑制剂通过利钠与渗透性利尿作用降低血容量，减轻心脏前负荷^[6]；格列齐特则通过抑制氧化应激、炎性因子释放与TGF-β通路激活，减轻心肌纤维化^[7]。 

       此外，两者对代谢的调节作用也具有互补性：SGLT-2抑制剂具有体重减轻、血压降低、尿酸排出等多重代谢获益^[8]，这些均有助于抵消磺脲类可能带来的体重增加风险^[3]。二者协同可更好的控制心肾疾病危险因素，降低心肾风险。 

联合治疗，心肾双护：从真实世界到前瞻性研究

1. 心血管结局改善

多项大型研究已证实，SGLT-2抑制剂可显著降低心衰住院率^[9]；格列齐特通过减少心肌细胞凋亡及改善内皮功能可能增强心血管保护^[7]。 

2. 肾脏保护双重屏障 

SGLT-2抑制剂通过降低肾小球内压和抗纤维化，使肾功能恶化风险下降^[9]；虽然格列齐特的肾脏保护证据仍集中于动物研究，但在实验中显示可减少肾脏炎性因子释放^{[3, 7]}，在临床实践中，其良好的血糖控制能力亦间接有利于肾病进展的延缓。

图3 ADVANCE/ADVANCE-ON研究：以格列齐特缓释片为基础强化降糖显著降低肾脏疾病风险

Adapted from Perkovic V et al. Kidney Int. 2013; 83(3): 517-523 .

联合治疗的安全性考量

2024年发布的大规模队列研究证实，SGLT-2抑制剂联合其他口服药（含磺脲类）的低血糖风险显著低于DPP-4抑制剂^[10]。

格列齐特缓释片由于其药代动力学优化，在磺脲类中低血糖风险更低，是联合用药中相对安全的选择^[3]。

指南定位与临床实践

因此，对于早期合并器官损伤风险的T2DM患者，或既往使用基础治疗控制欠佳者，可考虑早期联合格列齐特缓释片+SGLT-2抑制剂，实现多靶点调控与器官保护协同。

未来展望：从机制到证据的纵深探索 

1. 临床研究证据值得期待

正在进行中的ADD2DIA试验（NCT06708091）预计将明确T2D患者中格列齐特缓释片联合SGLT-2抑制剂的疗效与安全性，其结果令人期待。

另一项研究PROTECT研究（NCT05261867）聚焦于合并心肌梗死的糖尿病患者，探索在经皮冠脉介入术（PCI）后联合方案对心肾终点的影响^[11]，两项研究均将为格列齐特缓释片与SGLT-2抑制剂的联合策略提供进一步依据。

2. 多靶点协同机制的研究正在深化

2025年研究显示SGLT-2抑制剂可能通过调节心肌能量代谢增强心脏保护，与格列齐特的抗氧化应激作用形成多靶点协同互补^{[7, 12]}，未来“多靶点协同治疗”可能成为新的研究热点。

3. 地区实践与经济考量

多个国家临床路径中，格列齐特与SGLT-2i的联合应用已实现成本可控、疗效稳定的实践，有望推广至基层糖尿病慢病管理体系中^[13]。

结语：

在T2DM治疗走向“以患者为中心”“以器官保护为目标”的新策略下，格列齐特缓释片联合SGLT-2抑制剂的方案，能够机制互补、代谢协同，兼具较好的疗效与安全性，为临床提供了现实而前瞻的个体化治疗方案。

随着RCT和真实世界研究证据的不断积累，这一方案有望在指南中获得更高推荐级别，特别适用于心肾高风险人群。未来，探索其在抗氧化、能量代谢等多靶点的联合作用，或将为慢病管理开拓更广阔的空间。

参考文献

[1]  Young CF, Farnoudi N, Chen J, et al. Exploring SGLT-2 Inhibitors: Benefits beyond the Glucose-Lowering Effect—What Is New in 2023? [J]. Endocrines, 2023, 4(3): 630–655.

[2]  Seidu S, Alabraba V, Davies S, et al. SGLT2 Inhibitors – The New Standard of Care for Cardiovascular, Renal and Metabolic Protection in Type 2 Diabetes: A Narrative Review [J]. Diabetes Therapy, 2024, 15(5): 1099–1124.

[3]  Yu M. The Place of Sulfonylureas in the Evolving Landscape of Combination Therapy [J]. Diabetes Therapy, 2020, 11(S1): 23–28.

[4]  Patoulias D, Katsimardou A, Fragakis N, et al. Effect of SGLT-2 inhibitors on cardiac autonomic function in type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized controlled Trials [J]. Acta Diabetologica, 2022, 60(1): 1–8.

[5]  Layanto A, Kusumaningrum L, Arsita C, et al. Integrating Sglt-2 Inhibitors into the Clinical Management of Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease: Current Evidence and  Future Outlook [J]. Asian Journal of Medicine and Health, 2024, 22(12): 85–93.

[6]  Brata R, Pascalau AV, Fratila O, et al. Hemodynamic Effects of SGLT2 Inhibitors in Patients with and Without Diabetes Mellitus—A Narrative Review [J]. Healthcare, 2024, 12(23): 2464.

[7]  Kounatidis D, Vallianou N, Evangelopoulos A, et al. SGLT-2 Inhibitors and the Inflammasome: What’s Next in the 21st Century? [J]. Nutrients, 2023, 15(10): 2294.

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[9]  Solomon J, Festa MC, Chatzizisis YS, et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in patients with chronic kidney Disease [J]. Pharmacology & Therapeutics, 2023, 242: 108330.

[10]  Fu EL, Wexler DJ, Cromer SJ, et al. SGLT-2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, and DPP-4 inhibitors and risk of hyperkalemia among people with type 2 diabetes in clinical practice: Population based cohort Study [J]. BMJ, 2024: e078483.

[11]  Paolisso P, Bergamaschi L, Gragnano F, et al. Outcomes in diabetic patients treated with SGLT2-Inhibitors with acute myocardial infarction undergoing PCI: The SGLT2-I AMI PROTECT Registry [J]. Pharmacological Research, 2023, 187: 106597.

[12]  Jarosz-Popek J, Eyileten C, Gager GM, et al. The interaction between Non-coding RNAs and SGLT2: A Review [J]. International Journal of Cardiology, 2024, 398: 131419.

[13]  Franchi M, Pellegrini G, Avogaro A, et al. Comparing the effectiveness and Cost-effectiveness of sulfonylureas and newer diabetes drugs as second-line therapy for patients with type 2 Diabetes [J]. BMJ Open Diabetes Research & Care, 2024, 12(3): e003991.