World Psychiatry：特定剂量抗精神病药联合氯氮平治疗精神分裂症的疗效——基于两国队列的荟萃分析

氯氮平是治疗难治性精神分裂症最有效的药物，但超过一半的患者对其反应不足，且目前缺乏关于有效联合治疗策略的明确指导。

本研究通过分析芬兰（1995-2017年）和瑞典（2006-2021年）全国性登记数据，纳入22,796例使用氯氮平的精神分裂症或分裂情感性障碍患者，旨在评估不同剂量抗精神病药（奥氮平、喹硫平、利培酮和阿立哌唑）联合氯氮平对精神病性发作住院风险的疗效。研究采用个体内设计，以同一患者作为自身对照，通过分层Cox模型和随机效应荟萃分析，比较联合治疗与同剂量氯氮平单药治疗的差异。主要结局为精神病性发作住院风险，次要结局包括躯体疾病住院及复合住院风险。

图1 氯氮平联合三种剂量抗精神病药对精神病性发作住院风险的荟萃分析（芬兰和瑞典队列）

研究结果显示，中等剂量阿立哌唑（9至<16.5毫克/天）联合高剂量氯氮平（≥330毫克/天）在两国队列中均显著降低精神病性发作住院风险（校正风险比aHR=0.68，95% CI 0.62-0.75，p<0.0001），且该组合在荟萃分析中表现最佳。对于使用中等剂量氯氮平（180至<330毫克/天）的患者，中等剂量阿立哌唑联合治疗同样优于单药治疗（aHR=0.79，95% CI 0.70-0.91，p=0.0006）。然而，所有高剂量联合治疗（包括阿立哌唑≥16.5毫克/天）均与住院风险增加相关，其中高剂量利培酮（≥5.5毫克/天）联合中等或高剂量氯氮平的住院风险最高（aHR分别为1.95和1.77）。在复合结局分析中，仅阿立哌唑联合治疗与风险降低相关，最佳组合仍为中等剂量阿立哌唑联合高剂量氯氮平（aHR=0.70，95% CI 0.58-0.84，p=0.0001）。此外，氯氮平单药治疗中，中等剂量（180至<330毫克/天）的住院风险低于低剂量（aHR=0.75），而高剂量未显示额外获益。

图2 氯氮平联合三种剂量抗精神病药对精神病或躯体疾病复合住院风险的荟萃分析（芬兰和瑞典队列）

研究结论指出，中等剂量阿立哌唑联合高剂量氯氮平可显著降低难治性精神分裂症患者的严重复发风险，而高剂量联合治疗可能增加风险。这一发现为临床实践提供了重要指导，强调了剂量选择在联合治疗中的关键作用。研究局限性包括缺乏氯氮平血药浓度数据及未评估非住院不良反应，未来需进一步探索长效注射剂型阿立哌唑的联合疗效。

原始出处：

Tiihonen, J., Tanskanen, A., Mittendorfer-Rutz, E., Howes, O. D., Correll, C. U., Siskind, D., & Taipale, H. (2025). Effectiveness of clozapine augmentation with specific doses of other antipsychotics in schizophrenia: a meta-analysis from two nationwide cohorts. World Psychiatry, 24(2), 250-259. https://doi.org/10.1002/wps.21316