Phytomedicine：杨冬梓教授团队发现滋肾育胎丸用于冻融胚胎移植周期可改善高龄及有流产史妇女妊娠结局
2024-10-18 妇产科在线 妇产科在线 发表于上海
研究团队关注到流产史妇女围移植期服用滋肾育胎丸获益显著。后续，研究团队将继续聚焦滋肾育胎丸对反复妊娠丢失、反复种植失败等不良孕产史妇女的作用，以精确定位滋肾育胎丸临床获益人群。
2024年9月18日，Phytomedicine（中科院1区top期刊，JCR分区Q1，IF=6.7）在线发表了中山大学孙逸仙纪念医院杨冬梓教授团队的研究，论文题为“Effects of the Zishen Yutai Pill on live births compared with placebo among infertile women with frozen-thawed embryo transfer cycle: A multicentre double-blind randomized controlled trial”。
该研究中，杨冬梓教授团队开展了一项全国多中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验，受试者来自中国9个省份的11所生殖中心，共有880名计划进行冻融胚胎移植周期妇女参与该试验。该试验旨在验证围移植期服用滋肾育胎丸是否可以改善冻融胚胎移植周期女性的妊娠结局。研究结果表明，对比安慰剂组，滋肾育胎丸可显著提高冻融胚胎移植周期高龄女性（33.93% vs.21.85%, P=0.04）和有流产史女性（39.23% vs. 26.45%, P=0.01）的活产率。
冻融胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）和新鲜胚胎移植都是辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）中常规的治疗方法。近年来，FET的应用越来越广泛，其中2019年在中国的使用率超60%[1]。ART是治疗不孕症的有效手段，但仍有50%~60%的胚胎移植周期着床失败[2]。不孕妇女在接受ART治疗同时，在围移植期常常联合采用中医药治疗，以提高妊娠结局[3, 4]。
一项纳入2265名受试者的随机临床试验研究显示，滋肾育胎丸用于新鲜胚胎移植周期可提高妇女的活产率[5]。然而，滋肾育胎丸用于FET对不孕妇女的效果尚无研究支持。
与新鲜胚胎移植相比，FET可显著改善妊娠结局，并降低卵巢过度刺激综合征的风险[6]。然而，在FET期间仍然存在一些问题，包括卵母细胞玻璃化冷冻后表观遗传学和转录组学变化，先兆子痫风险增加以及受孕所需时间延长 [7-9]。鉴于两种移植策略之间的差异，滋肾育胎丸在接受新鲜胚胎移植周期的女性中的疗效不能简单外推到接受FET的女性。因此，杨冬梓教授团队设计了一项多中心、安慰剂对照、双盲、随机试验，验证滋肾育胎丸是否能提高FET周期不孕妇女的活产率。
临床研究方法
研究于2017年12月至2020年6月在中国11家生殖中心进行。纳入标准为：取卵周期时年龄≤43岁的女性、符合ART周期的适应征且有冻存胚胎者。
研究共纳入880名符合条件的受试者，受试者按1:1比例随机分配为滋肾育胎丸组（n=441）和安慰剂组（n=439）。从月经第3天开始，所有受试者口服滋肾育胎丸或安慰剂（5 g一次，每天3次），直到妊娠试验阴性或确认临床妊娠（胚胎移植后5周）。主要结局指标为活产率。另外，对不同亚组的活产率进行了事后分析。
本研究中，根据意向治疗原则（ITT）对数据进行分析。排除失访、未遵守研究方案或取消胚胎移植周期的妇女，将符合方案集（PP）分析作为敏感性分析。P<0.05认为差异有统计学意义。
临床数据分析
基线特征分析显示，两组基线特征均衡性良好。ITT、PP分析均显示，滋肾育胎丸具有提高冻融移植周期活产率的趋势。事后亚组分析表明，滋肾育胎丸可显著提高有流产史（39.23% vs 26.45%，P=0.01）和高龄妇女（33.93% vs 21.85%，P=0.04）的活产率。高龄是子宫内膜容受性降低的危险因素，可显著降低活产率[10]。该发现与此前滋肾育胎丸用于新鲜胚胎周期移植周期中，可显著提高高龄不孕症患者活产率的发现一致[5]。
流产史患者常伴有免疫功能障碍。免疫功能异常可能导致着床失败和流产[11]。人白细胞抗原G（HLA-G）是调节母体免疫应答的主要分子之一，对母胎免疫耐受至关重要，与着床失败和复发性流产有关[12, 13]。滋肾育胎丸治疗先兆流产、复发性流产，疗效确切[14]，且其治疗作用可能是通过HLA-G介导改善母胎界面免疫耐受实现[15]。因此，结合此前临床研究和亚组分析，有流产史的妇女围移植期服用滋肾育胎丸对其妊娠结局可能有额外获益。
临床机制探索
目前已有部分研究探索了滋肾育胎丸改善子宫内膜容受性的分子机制（图1）。一项临床研究表明，滋肾育胎丸可增加子宫内膜中孕酮受体的表达 [16]。体外研究表明，在自然杀伤细胞分泌物的刺激下，滋肾育胎丸上调子宫内膜细胞中ICAM1、CSF1、CSF2、SPP1、TNF等基因的表达，并通过Western Blot法进一步证实了子宫内膜细胞中ICAM1蛋白显著上调 [17]。此外，在先兆流产动物模型中发现，滋肾育胎丸可以增加母胎界面IL-4和IL-10的表达，同时下调IL-2和IFN-γ，可能改变母胎界面Th1/Th2平衡，从而促进免疫耐受 [18]。复发性流产动物模型表明，滋肾育胎丸可通过增加子宫内膜中VEGF及其受体的表达促进子宫内膜血管生成 [19]。如上所述，滋肾育胎丸还可以改善母胎界面HLA-G [15]。
图1 滋肾育胎丸对子宫内膜容受性影响的潜在分子机制
临床研究意义
本研究是第一个评估滋肾育胎丸对不孕妇女FET周期活产影响的多中心随机双盲试验。鉴于FET在中国的应用日益普遍，滋肾育胎丸在FET周期中的作用具有较大的现实意义。虽然滋肾育胎丸与安慰剂相比在活产率方面没有统计学意义，但在ART领域，5.75%的活产率差异仍然具有较高的临床意义。据估计，全球有100万个FET周期，中国约占其中1/3。5.75%的活产率增长意味着滋肾育胎丸每年可增加活产达18800例。不仅如此，高龄以及有流产史妇女在冻融胚胎移植周期中接受滋肾育胎丸治疗可能有更多临床获益。本研究为滋肾育胎丸在ART治疗中的应用提供参考。
本研究中，研究团队关注到流产史妇女围移植期服用滋肾育胎丸获益显著。后续，研究团队将继续聚焦滋肾育胎丸对反复妊娠丢失、反复种植失败等不良孕产史妇女的作用，以精确定位滋肾育胎丸临床获益人群。
参考文献
[1]Zhang X., et al. Annual report on assisted reproductive technology of Chinese Society of Reproductive Medicine in 2019. Journal of Reproductive Medicine. 2022;8(31): 1015-1021. 10.3969/j.issn.004-3845.2022.08.001.
致谢
专家简介
杨冬梓 教授
专家简介
陈晓莉 教授
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