【衡道丨干货】病理基础——胃神经内分泌肿瘤

 病理分类与分级

G-NENs 按分化程度分为高分化的生长缓慢的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs）和分化差恶性度高的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma,NEC）；

按是否有相应的激素功能综合征，分为功能性和无功能性的肿瘤。

NENs患者的症状和体征各异，临床容易误诊，导致患者确诊时往往已是晚期，延误病人治疗。规范的临床诊断不仅需要准确的病理诊断，还需要结合影像学检查及生化诊断综合判断。

胃神经内分泌肿瘤的分类及分级：

即神经内分泌瘤分为三级，G1、G2和G3级，均为高分化，G1-G3分别对应低级别、中级别和高级别。

诊断神经内分泌肿瘤还需要结合核分裂象和Ki-67的增殖指数综合判定。

那核分裂象如何计数呢？

我们首先计数2mm²核分裂活跃区的核分裂数，一共计数5组，即总面积为10mm²，然后除以5，取平均值。

2mm²等于多少个40倍物镜的高倍视野，需要根据显微镜的视场数和实际视野直径来换算。

实际视野直径=视场数÷物镜倍率

对着这个图片我们来换算一下，我们这边显微镜的目镜视场数是22，40倍物镜下（40X）的实际视野直径为（22/40=0.55mm），对应面积为（πr²≈0.24mm²）

那2mm²/0.24mm²≈8.3个高倍视野。

即，需要看8个高倍视野寻找核分裂活跃区的核分裂数，找五组，然后取平均值。

若是目镜视场数为20，则更加方便，找10个高倍视野就好，这个就标在目镜上，仔细找一找便能看到哦。

接下来是Ki-67增殖指数值计算，计数热点区域至少500个细胞。当核分裂象计数分级结果与Ki-67分级结果不一致时，分级原则应按级别最高者分级。

由于胃NETs具有独特的生理病理和发病机制，我们在诊断胃NETs时，不仅要依据Ki-67指数和核分裂象给出明确的病理分级（NET G1/G2/G3），同时还要描述肿瘤周围背景是什么样子：胃黏膜是否正常、是否有萎缩性胃炎或壁细胞增生，以及是否有神经内分泌细胞系列增生等改变，来辅助分型。

神经内分泌癌NEC无须分级，属低分化，高级别，分为小细胞神经内分泌癌（SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。

好，了解了神经内分泌肿瘤的分类及分级，我们今天学习的是神经内分泌瘤G1.

NET G1：

肿瘤细胞形态较为一致，呈圆形或卵圆形，核规则，核分裂象罕见（通常每 10 个高倍视野小于 2 个），Ki-67 增殖指数较低（一般小于 3%），多呈局限性生长，较少发生转移，整体预后相对较好。

例如在一些早期病例中，肿瘤仅局限于胃黏膜层，通过内镜下切除即可达到根治效果。

这是一例通过内镜下ESD切除的标本：

A和B是正常的扁平的胃黏膜，而C就可以看到明显隆起的深染的团块

还带个小尾巴，镜下证实这便是神经内分泌瘤G1，通过内镜进行切除，减轻了病人的负担和痛苦。

NET G2：

细胞形态与 G1 相似，但核分裂象稍增多（每 10 个高倍视野 2 - 20 个），Ki-67 增殖指数在 3% - 20%之间，具有一定的侵袭性。

可侵犯胃壁肌层甚至浆膜层，出现局部淋巴结转移的概率也有所增加，但远处转移相对少见，预后介于 G1 和 G3 之间。

NEC G3：

细胞形态异型性明显，核分裂象活跃（每 10 个高倍视野大于 20 个），Ki-67 增殖指数大于 20%，常伴有大片坏死。

肿瘤呈浸润性生长，极易发生淋巴结转移和远处转移，如肝、肺等器官转移，预后较差，往往需要采取更为积极的综合治疗措施，包括手术、化疗、放疗等，但总体生存率仍较低。

 病理形态学特征

（一）大体形态

肿瘤大小不一，小者可为数毫米的黏膜下小结节，大者可累及整个胃壁甚至形成巨大肿块。肿瘤表面黏膜可光滑，也可出现溃疡、糜烂等改变。

在一些 NET G1 病例中，肿瘤常表现为黏膜下的黄色或灰白色小结节，质地较硬。

而神经内分泌癌多为浸润性生长的肿块，边界不清，质地较脆，切面常可见出血、坏死灶。

（二）镜下特征

NET 中，肿瘤细胞排列成巢状、梁状、腺泡状或菊形团样结构，细胞间有丰富的血窦样血管网。

细胞核呈圆形或卵圆形，染色质均匀，核仁不明显。

胞质丰富，呈嗜酸性或嗜双色性，可见神经内分泌颗粒，这些颗粒在特殊染色（如嗜银染色、亲银染色）下可呈现阳性反应，有助于病理诊断。

好，下面我们先看看切片：

这是该病例中A和B的图片，有些被灼烧的感觉，但是总体来说是正常的胃黏膜，间质内有大量淋巴细胞浸润。

这是C的镜下图片

目标肿瘤出现，看到这一大团，深紫染的大细胞团了吗？这就是我们今天学习的肿瘤。

低倍镜下肿瘤呈巢片状分布，有粉染的条带状的平滑肌相互分割。

下面我们放大看看胃小凹处有没有肿瘤：

再放大：

此时表面的胃小凹的腺体已经很少很少了，间质里面有大量呈结节状、条索状增生的神经内分泌细胞。

继续放大看看这神经内分泌细胞：

细胞胞质非常丰富，呈嗜酸性，细胞核呈圆形或卵圆形，小小一只，核染色很均匀，几乎看不到核仁。

肿瘤细胞喜欢扎堆聚集在一起，形成各种各样的结构，团块状、条索样、小梁样等等。

接着再往下面的切片看，可以发现肿瘤细胞还有一种形态：

能看到黑线左右的肿瘤细胞在颜色上有些不一样，右边就是我们刚刚看到的那种嗜酸性细胞，而左边颜色则要浅淡一些

放大看看：

黑色箭头对应嗜酸性肿瘤细胞，红色箭头对应偏浅淡的肿瘤细胞，两者相互混杂排列在一起。而且这种细胞细胞核有些苍白，部分可见核仁，但是总体来说细胞核大小较一致，无明显细胞异型性，无大细胞核，每10个高倍视野下核分裂象小于2个

所以该例肿瘤为神经内分泌瘤G1型。

接下来再看看浸润深度：

这一张切片中可以看到肿瘤紧邻着底切缘，另外未见神经和脉管侵犯。

我们的报告为：

（胃底）：神经内分泌肿瘤（NET，G1），侵犯黏膜及黏膜下层，未见神经、脉管侵犯，余黏膜为萎缩性炎改变。

肿瘤紧邻底切缘，侧切缘（-）

免疫组化结果：AE1/3（+）、CD56（+）、CgA（+）、Syn（+）、Desmin（黏膜肌+）、D2-40（未见瘤栓）、CD31（未见瘤栓）、SSTR2（弥漫+）、INSM1（+）、Ki-67（2%+）

而神经内分泌癌，其细胞形态多样，细胞核大且不规则，核仁明显，核分裂象多见，细胞排列紊乱，失去 NET 中的典型结构，坏死明显，常呈大片状分布，肿瘤间质较少，血管侵犯常见，这些特征反映了其高度恶性的生物学行为。

 免疫组化标记物

免疫组化在 G-NENs 的诊断和鉴别诊断中具有重要价值。常用的标记物包括：

1.CgA（嗜铬粒蛋白 A）：

是神经内分泌细胞分泌的一种酸性蛋白，在大多数 G-NENs 中呈阳性表达，其阳性强度与肿瘤的分化程度和神经内分泌颗粒含量有关，是诊断神经内分泌肿瘤较为敏感和特异的标记物，但在一些低分化 NEC 中可能出现表达减弱或缺失。

2.Syn（突触素）：

存在于神经内分泌细胞的突触前囊泡中，在 G-NENs 中也有较高的阳性率，尤其在肿瘤细胞的胞质中呈现弥漫性或颗粒状阳性，对于判断肿瘤的神经内分泌性质具有重要意义，且在低分化肿瘤中相对 CgA 更稳定表达，常与 CgA 联合用于诊断。

3.Ki-67：

作为细胞增殖活性的指标，其在肿瘤组织中的阳性表达率对于 G-NENs 的分级至关重要，通过计数 Ki-67 阳性细胞的百分比，可准确区分 NET G1、G2 和 NEC G3，指导临床治疗方案的选择和预后评估。

 预后评估

G-NENs 的预后与肿瘤的分级、分期、治疗方式等密切相关。总体而言，NET G1 预后较好，5 年生存率可达 80% - 100%；NET G2 次之，5 年生存率约 50% - 80%；而 NEC G3 预后较差，5 年生存率通常低于 30%。除了病理因素外，患者的年龄、身体状况、是否合并其他基础疾病等也会影响预后。

 治疗

手术目前是治疗NENs最有效的方法，但只有少数患者的肿瘤可以被根治性切除。可供临床选择的治疗手段还包括介入、消融、药物治疗、放射治疗等等，需要对患者的情况量身定制，采用最合适的治疗策略。