【衡道丨病例】病理诊断——甲状腺乳头状癌合并原发性滤泡性淋巴瘤

 病史

女性，44岁，因“发现颈部肿块1月”入院。

 辅助检查

胸部CT平扫：

CT扫描显示左侧甲状腺叶低密度肿块，大小为2.1cm × 1.7cm。

CT扫描显示左侧甲状腺叶低密度肿块，大小为2.1cm×1.7cm。

超声检查：

显示左侧甲状腺叶一实性低回声结节，大小约2.0cm × 1.8cm，边界不清，形状不规则，内部回声不均匀。

超声显示左侧甲状腺叶一实性低回声结节，大小约2.0 cm × 1.8 cm，边界不清，形状不规则，内部回声不均匀。

 组织病理活检

1、大体肉眼观：

甲状腺组织一块，大小7.5×5.0×3.5cm，表面光滑，有完整包膜，局灶质硬，切面见一结节，直径2cm，切面金黄，实性，质硬。

2、镜下观：

滤泡性淋巴瘤区域在低倍镜下，滤泡大小相对一致，排列紧密，有硬化带。高倍镜下，肿瘤细胞呈弥漫性、小而圆、多角形，胞质少。多数细胞核形状不规则，部分为圆形，核膜清晰，染色质略粗。桥本甲状腺炎区域间质可见大量淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成，伴甲状腺萎缩，嗜酸性变。甲状腺乳头状癌区域低倍镜下，肿瘤边界清楚，有明显的纤维包膜，肿瘤细胞呈乳头状排列。高倍镜下肿瘤细胞呈单层立方细胞，核膜不规则，细胞核大而拥挤，类似磨砂玻璃，核内假包涵体。

低倍镜下，肿瘤呈结节状生长。

滤泡性淋巴瘤区域，滤泡大小相对一致，排列紧密，有硬化带（50x）。

肿瘤细胞呈弥漫性、小而圆，胞质少。细胞核形状不规则，部分为圆形，核膜清晰，染色质略粗（200x）。

甲状腺乳头状癌区域，肿瘤直径2.26 mm。

乳头状癌区域，肿瘤细胞边界清楚，边缘可见纤维包膜，肿瘤排列呈乳头状。

甲状腺乳头状癌区域 高倍镜下肿瘤细胞呈单层立方细胞，核膜不规则，细胞核大而拥挤，类似磨砂玻璃。

3、免疫组化：

甲状腺乳头状癌区域肿瘤细胞CK（+）、CK19（+）、Galectin-3（+）、HBME1（+）、TG（+）、TTF1（+）、PAX8（+）、CD56（+）、Ki-67（3%+），CT（-）。滤泡性淋巴瘤肿瘤细胞的免疫组化结果：LCA（+）、CD20（+）、CD79a（+）、BCL-6（+）、CD10（+）、PAX5（+）、BCL-2（+）、CD23/CD21（滤泡树突状细胞网存在并破坏）、MUM-1-、CD3（-）， CD5（-）， p53（野生型表达），Ki-67（60%+）。

甲状腺乳头状癌区域免疫组化CK19阳性（200x）。

滤泡性淋巴瘤区域CD20免疫组化阳性（200x）。

滤泡性淋巴瘤BCL-6免疫组化阳性（200x）。

 二代测序检测

EZH2 基因突变。

 病理诊断

（左侧甲状腺）乳头状癌合并原发性滤泡性淋巴瘤。

 治疗及预后

规律口服左旋甲状腺素钠片（75ug 口服 Qd）及DT=36Gy/20f局部放射治疗后，复查影像学检查提示疗效评价为CR。随访27个月，患者无复发和转移。

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背景：

甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的上皮性恶性甲状腺肿瘤。甲状腺原发性滤泡性淋巴瘤（PFL）是一种罕见的起源于间质组织的恶性肿瘤。PTC和PFL同时发生是非常罕见的，特别是在桥本甲状腺炎的背景下，给临床诊断和治疗带来了重大挑战。

讨论：

甲状腺乳头状癌是甲状腺肿瘤中最常见的滤泡细胞源性恶性肿瘤，占甲状腺肿瘤的80%-85%。女性常见，可发生于任何年龄。桥本氏甲状腺炎患者发生甲状腺乳头状癌非常常见，发病机制尚不清楚，可能长期HT可导致高TSH水平，从而成为恶性肿瘤的生长因子。在HT患者中，肿瘤通常在较年轻时发现；它的特点是较小的结节和较晚的TNM分期，没有局部或全身侵袭。当甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎时，结节较小，更容易漏诊。甲状腺原发性淋巴瘤是一种罕见的异质性肿瘤，发生于甲状腺的淋巴瘤可分为原发性和继发性，甲状腺原发性淋巴瘤是指原发于甲状腺内淋巴组织的恶性肿瘤，约占结外非霍奇金淋巴瘤的2-5%。常见亚性是弥漫大B细胞淋巴瘤，约占病例50%，其次是粘膜相关结外边缘区淋巴瘤，约占病例10-23%，甲状腺的滤泡性淋巴瘤约占甲状腺原发性淋巴瘤1-6%。

甲状腺原发性滤泡性淋巴瘤合并乳头状癌的临床表现各不相同，但通常以迅速增大无痛的甲状腺肿块为特征，肿块较小时，无特殊临床表现，肿块较大时，常有压迫症状、呼吸短促、喘鸣、吞咽困难和声音嘶哑等。甲状腺B超、CT对诊断有一定的参考价值，但最终诊断需术后病理检查。PTL的发病机制目前尚不清楚，有人认为与病毒感染和免疫缺陷有关。而桥本氏甲状腺炎是一种自身免疫性疾病，是PTL确定的危险和潜在因素，患者通常以女性为主且年龄范围较大。桥本失甲状腺炎可使PTL的发病风险增加67 - 80倍，且男女比例高达1:20。

随着二代测序（NGS）的研究，越来越多地关注几乎所有FL病例中表观遗传调节因子的频繁突变，组蛋白甲基转移酶EZH2基因是其中之一。据相关文献报道约25%的滤泡性淋巴瘤有EZH2突变，并有较好的预后。伴有EZH2突变的患者，近年来成为表观遗传治疗领域的热点。

大量临床及病理证实，桥本氏甲状腺炎的背景中可发生乳头状癌，还可发生淋巴瘤，但是在桥本氏甲状腺炎背景中同时发生两种恶性肿瘤的情况罕见，乳头状癌的预后好，手术切除即可，但是淋巴瘤手术切除后，应根据淋巴瘤的组织学分型及分期，对其进行局部放射治疗、多药化疗、免疫靶向治疗或联合放射治疗和化疗。所以病理医师不应满足一种诊断，以免造成漏诊、误诊，应正确诊断以提供临床及患者精准治疗。

鉴别诊断：

1、甲状腺乳头状癌与桥本氏甲状腺炎鉴别：

桥本氏甲状腺炎中残存的滤泡上皮有异型性，细胞核增大、拥挤，核轮廓不规则，出现核沟时，这时很难和乳头状癌鉴别，可选择一组免疫标记如间皮瘤抗原-1（HBME-1）、细胞角蛋白19（CK19），HBME-1、CK19在乳头状癌中表达，在桥本氏甲状腺炎中不表达。

2、桥本氏甲状腺炎与滤泡性淋巴瘤的鉴别：

桥本氏甲状腺炎时，甲状腺被膜增厚，增生淋巴细胞不破坏被膜，甲状腺正常组织被增生的淋巴细胞所替代，增生的淋巴细胞为成熟的淋巴细胞，残存的甲状腺滤泡上皮可发生嗜酸性变。甲状腺滤泡性淋巴瘤时，滤泡大小相对一致，部分融合，增生的淋巴细胞单克隆性增生，瘤细胞具有异型性，肿瘤细胞破坏甲状腺被膜，浸润至甲状腺周围组织，免疫表型与结内相似都表达CD20+、CD23＋ 、CD10＋、BCL-2＋/-、Bcl-6＋。

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