60%患者肿瘤缩小，近70%持续缓解超6个月！《自然-医学》：双靶联合化疗或为结直肠癌一线治疗新策略

转移性结直肠癌（mCRC）患者中约8%~15%存在BRAF基因突变，BRAF^V600E是最常见的突变形式之一。BRAF^V600E突变型的mCRC患者预后差、总生存期短。Encorafenib是一种高选择性的ATP竞争性小分子BRAF抑制剂，西妥昔单抗是一种单克隆抗体，靶向表皮生长因子受体（EGFR）信号通路。既往BEACON研究结果证实，encorafenib联合西妥昔单抗用于既往接受过治疗的BRAF^V600E突变型的mCRC，是二线及以后极具希望的靶向治疗方案。但目前仍需明确BRAF^V600E突变型的mCRC的一线特定靶向治疗方案。

BREAKWATER 3期研究对比了EC+mFOLFOX6方案和SOC方案的疗效，近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表了双重主要终点之一的ORR指标，以及OS、持续缓解时间（DoR）、缓解时间和安全性的首次中期分析结果。FPS为另外一个主要终点，目前数据尚在积累。

本次发表的研究结果显示，对于BRAF^V600E突变型的mCRC患者，采用双靶治疗（encorafenib+西妥昔单抗）联合化疗作为一线治疗策略，患者ORR可达到60.9%、中位缓解时间7.1个月、持续缓解时间超过6个月和12个月的患者比例分别达到了68.7%和11.4%。文章表示，研究结果强调了这一策略作为一线治疗方案在改善患者预后方面具有重要意义。

截图来源：Nature Medicine

BREAKWATER 3期研究患者入组时间为2021年11月16日至2023年11月22日，纳入年龄16岁及以上、既往未经过治疗的BRAF^V600E突变型的mCRC患者。研究人员以1：1：1的比例将患者随机分配至EC组、EC+mFOLFOX6组和SOC组，具体治疗方式如下：

• EC组：encorafenib+西妥昔单抗；

• EC+mFOLFOX6组：encorafenib+西妥昔单抗联合化疗方案mFOLFOX6（奥沙利铂+leucovorin+5-FU）；

• SOC组：研究者选择的化疗方案[FOLFOXIRI（伊立替康+奥沙利铂+leucovorin+5-FU）或CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）]联合或不联合贝伐珠单抗。

后续研究期间，研究人员基于ANCHOR研究结果，认为EC治疗效果优于SOC的可能性相对较低，加上大多数BRAF^V600E突变型mCRC患者需要通过强化一线治疗策略来控制肿瘤侵袭性进展，因此研究人员提前关闭了EC组入组，并将患者以1：1比例随机分配至EC+mFOLFOX6组和SOC组。

EC+mFOLFOX6组和SOC组患者数量分别为236例和243例。所有入组患者中位年龄61岁、49.5%为女性、61.0%患者肿瘤位于右侧、95.2%的患者属于微卫星稳定/熟练错配修复型。截至2023年11月22日，EC+mFOLFOX6组和SOC组仍分别有137例和82例患者在继续接受治疗，中位持续治疗时间分别为28.1周和20.4周。研究结果显示，经设盲独立中心审查确认：

• ORR：EC+mFOLFOX6组为60.9%，SOC组为40.0%（OR=2.443，95%CI：1.403~4.253，P=0.0008）；

• 中位缓解时间：EC+mFOLFOX6组和SOC组分别为7.1个月和7.3个月；

• 中位DoR：EC+mFOLFOX6组和SOC组分别为13.9个月和11.1个月，其中EC+mFOLFOX6组持续缓解时间超过6个月（68.7% vs. 34.1%）和12个月（22.4% vs. 11.4%）的患者比例均更高。

• ORR：指肿瘤缩小到预定值并能维持最低时限要求的患者比例，这里包含完全缓解或部分缓解，需在首次符合缓解标准后不少于4周进行重复评估确认。缓解期指从随机化至首次记录到疾病进展、死亡或开始后续抗癌治疗的时间。

在关键次要终点方面，在首次中期分析截止时间前，EC+mFOLFOX6组和SOC组分别有40例（16.9%）和72例（29.6%）患者死亡，中位OS随访时间分别为10.3个月和9.8个月。OS中期分析时，EC+mFOLFOX6组中位OS尚在积累（95%CI：19.8个月~无法估计），SOC组中位OS则为14.6个月（95%CI：13.4个月~无法估计），EC+mFOLFOX6组死亡风险降低53%（HR=0.47，95%CI：0.318~0.691），但由于未达到预设显著性阈值，尚未达到统计学显著性。6个月时，EC+mFOLFOX6组和SOC组OS率分别92.3%和87.1%，12个月OS率分别为79.5%和66.1%。

▲截至2023年11月22日，EC+mFOLFOX6组（蓝色）和SOC组（灰色）的OS对比（图片来源：参考文献[1]）

安全性方面，两组不良事件发生率类似，EC+mFOLFOX6组和SOC组分别有99.6%和97.8%的患者治疗后出现相关不良事件，主要为恶心、贫血、腹泻、食欲下降等。文章表示，EC+mFOLFOX6组患者治疗持续时间较长，且维持了相对较高的用药剂量，在化疗中加入双靶药物患者通常是可耐受的，且并未导致化疗剂量的减少或停止化疗事件的增多。

总之，本次研究结果显示，BREAKWATER 3期研究的已达到双重主要终点之一（ORR），相比于研究者选择的化疗方案联合或不联合贝伐珠单抗方案，接受encorafenib+西妥昔单抗联合化疗方案的BRAF^V600E突变型mCRC患者ORR更高，临床获益更大。文章表示，目前研究仍在进行中，待积累到足够数据后，将继续分析另一双重主要终点指标PFS，研究人员还计划进行额外中期OS和最终OS分析。

参考资料

[1] Kopetz, S., Yoshino, T., Van Cutsem, E. et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03443-3