轻断食“跌落神坛”？Cell子刊：年轻时长期轻断食损害β细胞，增加糖尿病风险

轻断食（间歇性禁食）作为一种近年来备受关注的减肥和健康管理方法，通过在特定时间段内进食，其他时间禁食，已被证实对代谢功能和体重管理有益。当前已有多项研究表明：轻断食能够带来诸多健康益处，如改善代谢、减肥等。

但是，轻断食真的是适合所有人群嘛？真的是“百利而无一害”吗？

近日，慕尼黑工业大学相关研究团队在Cell Reports期刊上发表研究成果，探讨了间歇性禁食（IF）对不同年龄小鼠的全身代谢及β细胞功能的影响，发现短期IF对所有年龄段小鼠有益，但长期IF会损害年轻小鼠β细胞功能，从而增加糖尿病风险。

研究内容与思路

一、IF的有益代谢影响与年龄无关

研究人员评估了短期（ST）与长期（LT）间歇性禁食（IF）对不同年龄段（年轻2月龄、中年8月龄以及老年18月龄）小鼠代谢稳态和β细胞功能的影响。实验结果发现ST干预5周后，各年龄组小鼠体重变化不同，年轻组体重降低与食物摄入量减少有关，而中老年组体重无明显变化；LF干预10周后，所有IF组小鼠体重均低于对照组，但与食物摄入量无关。检测发现ST-IF能改善各年龄组小鼠的葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）结果。而在LT-IF干预下，老年小鼠GTT改善，中年小鼠GTT和ITT均改善，但年轻小鼠的GTT和ITT与对照组无差异。

研究思路：研究人员致力于探讨不同时间周期的IF对不同年龄小鼠的影响，IF主要影响体重及代谢，因此，研究人员检测了小鼠体重以及葡萄糖稳态。

二、LT-IF损害年轻小鼠β细胞功能

研究人员对分离的原代胰岛进行葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）测试以评估β细胞功能，发现在高糖刺激下，老年LT-IF小鼠胰岛分泌胰岛素更多，中年小鼠无明显变化，年轻LT-IF小鼠胰岛分泌胰岛素低于对照组。进一步探究发现，老年小鼠胰岛数量不变，胰岛素含量增加；中年小鼠胰岛数量减少，胰岛素含量不变；年轻LT-IF小鼠胰岛数量和胰岛素含量均降低。这一结果表明：LT-IF改善了老年小鼠的离体胰岛功能，而损害了年轻小鼠的胰岛功能。

研究思路：检测发现长期间歇性禁食会影响不同年龄段小鼠葡萄糖稳态，而葡萄糖稳态与胰岛功能相关，因此，研究人员开展了体外实验检测了小鼠胰岛功能情况。

三、胰岛功能受损与α和β细胞质量和增殖降低有关

进一步，研究人员探讨了IF是否影响α和β细胞质量和增殖。检测发现：年轻小鼠在LT-IF后，胰岛中α和β细胞质量、α/β细胞比率降低，且胰岛素和胰高血糖素阳性细胞的BrdU标记减少，表明细胞增殖减少；而老年和中年小鼠未出现类似情况。这表明在年轻小鼠中，LT-IF损害了α和β细胞增殖，进而影响胰岛功能和胰岛素分泌。综上所述，总之，我们的数据表明，在年轻小鼠中，LT-IF损害了α和β细胞增殖，导致胰岛功能和胰岛素分泌降低。

研究思路：胰岛中包含了α和β细胞，胰岛功能的正常维持离不开细胞的增殖及功能，对此，研究人员检测了α和β细胞的增殖及分泌胰高血糖素及胰岛素情况。

四、单细胞RNA测序揭示年轻LT - IF小鼠β细胞变化

通过对不同年龄小鼠胰岛进行单细胞RNA测序，发现相比于对照组，年轻LT-IF小鼠β细胞成熟基因集评分较低，而老年和中年LT-IF小鼠β细胞成熟基因集评分较高。KEGG通路分析发现，年轻LT-IF小鼠β细胞中与II型糖尿病和胰岛素功能相关的通路存在差异。免疫荧光验证显示，年轻LT-IF小鼠中MAFA、GLUT2和NKX6.1等蛋白表达降低。

最后，研究人员还分析了来自T1D和T2D供体的人类胰岛的已发表的大量RNA-seq数据集来检查候选标记在人类数据中的相关性，发现年轻LT-IF小鼠中下调的关键β细胞基因在T1D样本中有类似下调模式，但在T2D样本中未出现。

研究思路：最后，研究人员采用测序来分析这一过程涉及到的相关基因及相关通路，最后还纳入了已发表的临床测序数据来佐证结果，表明结果在人类中也适用。

小结

综上所述，本研究表明IF对代谢的影响存在年龄差异。ST-IF可在各年龄组小鼠中产生代谢益处，改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性；而LT-IF虽对成年小鼠有益，但会损害年轻小鼠的β细胞功能和成熟，这与β细胞成熟和功能相关基因的转录特征改变有关，且这种改变与人类T1D中观察到的相似。

总体而言，本研究强调了在饮食实践中采取个性化方法的重要性，尤其是对于青少年和T1D高风险人群，在应用IF时需谨慎考虑其潜在的年龄相关不良影响。

参考文献：

[1] Matta, Leonardo et al. “Chronic intermittent fasting impairs β cell maturation and function in adolescent mice.” Cell reports, vol. 44,2 115225. 18 Jan. 2025, doi:10.1016/j.celrep.2024.115225