读书报告 | 一线靶免联合改善BRAFV600突变晚期黑色素瘤患者的生存并延缓脑转移

约40%-50%的黑色素瘤患者携带BRAFV600突变，该突变通过持续激活MAPK信号通路促进肿瘤进展。抗PD-1免疫疗法（ICB）和基于BRAFi的靶向疗法（TT）是 BRAFV600 突变晚期黑色素瘤治疗的两大基石。TT起效快但易耐药，ICB应答持久但有效率低。临床前研究显示二者联用可协同增效，但在高加索人群中的关键III期临床试验（IMspire150、KEYNOTE-022等）结论不一。此外，亚洲患者黏膜/肢端型比例高，肿瘤微环境更具免疫抑制性（PD-L1低表达、TMB低等），对ICB原发耐药率更高。对于中国BRAFV600突变的晚期黑色素瘤患者，基于BRAFi的 TT一直是中国CSCO指南推荐的首选治疗方法，但联合ICB是否能为亚洲患者带来额外获益尚缺乏高质量证据。

本研究由中山大学肿瘤防治中心张晓实教授和李丹丹教授团队主导，联合国内三家医疗中心开展了一项回顾性队列分析（2014-2023年）。研究纳入178例BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者，分别接受维莫非尼（V）、达拉非尼+曲美替尼（D+T）、V+PD-1单抗和D+T+PD-1单抗治疗。靶免联合组接受 4-6 周的靶向治疗导入，之后联合静脉注射PD-1单抗的“先靶后靶免联合”的优化治疗策略。结果显示，D+T+PD-1单抗组较D+T组显著延长中位PFS（21.9 个月vs 11.1月）、OS（未达到 vs 32.6月）和DoR（20.0 个月vs 8.4月）。V+PD-1单抗组较单药V同样显著延长了PFS、OS和DoR，且其PFS（15.0个月 vs. 11.1个月）和DoR（18.0 个月vs. 8.4个月）优于D+T组，与D+T+PD-1单抗组疗效相当。在BRAF抑制剂为基础的TT中联用PD-1单抗可降低脑转移发生率。

研究表明，以BRAF抑制剂为基础的TT联合PD-1单抗是一种安全有效的治疗方案，可为BRAFV600突变晚期黑色素瘤患者带来生存获益并延缓脑转移发生。研究中采用的包含“靶向治疗导入期” 的优化联合策略值得在临床实践中推广。未来还需开展针对亚洲人群的前瞻性随机对照试验（如比较D+T vs. D+T+PD-1）进一步验证结论，并探索生物标志物（如TILs、PD-L1表达等）以精准筛选获益人群（MedComm (2020). 2025 Feb 17;6(3):e70102. doi: 10.1002/mco2. 70102）。