论文解读｜替尔泊肽在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的治疗潜力

随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的发病率在全球范围内的持续上升，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）已成为最常见的慢性肝病。MASLD的特征是肝脏中脂肪的异常堆积，可导致进一步的炎症、纤维化甚至肝硬化。由于缺乏有效的药物治疗手段，MASLD的防治仍面临严峻挑战。

替尔泊肽（Tirzepatide）是全球首个且目前唯一获批的GLP-1/GIP受体双重激动剂，在体重管理和血糖控制方面显示出卓越疗效，已获FDA批准用于2型糖尿病和肥胖管理，并在我国获批用于2型糖尿病和肥胖的临床治疗。然而，其在MASLD中对肝脏脂质代谢的影响及其具体作用机制尚未完全阐明。

本研究旨在系统评估替尔泊肽对MASLD模型小鼠肝脏脂肪变性和全身代谢状态的影响，并通过转录组学分析揭示其可能涉及的关键分子通路和蛋白表达变化，为开发基于替尔泊肽的靶向治疗策略提供理论依据。

我们采用8周龄C57BL/6J小鼠，分别给予高脂饮食（High-fat diet, HFD）或高脂、高果糖、高胆固醇饮食（High-fat, high-fructose and high-cholesterol diet, HFFC）喂养12周以建立MASLD模型。自第8周起，部分模型小鼠每周接受一次腹腔注射替尔泊肽，持续4周。实验结束后采集血清和肝脏组织样本，进行生化指标检测、组织病理学分析、转录组测序及关键蛋白水平的检测。此外，我们还评估了替尔泊肽对脂肪组织和骨骼肌中脂质代谢相关蛋白的影响，以全面探讨其对全身代谢的调节作用。

研究结果显示，替尔泊肽显著减缓小鼠体重增长，降低肝脏重量。组织切片染色显示，替尔泊肽显著减少了肝细胞内空泡化程度和脂滴沉积，表明其能有效缓解肝脂肪变性。同时，替尔泊肽显著降低了小鼠的空腹血糖水平，并减少肝脏中甘油三酯和胆固醇的含量。值得注意的是，未观察到替尔泊肽引起明显的药物性肝损伤，提示其具有良好的安全性（图1）。

图1 替尔泊肽有效缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝病（原文中Figure 1）

通过转录组测序和蛋白表达分析，我们发现替尔泊肽显著下调了肝脏中脂肪酸转位酶CD36和气味结合蛋白OBP2A的表达。这两种蛋白在脂质摄取和储存过程中起重要作用，其表达下调可能是替尔泊肽减轻肝脏脂肪沉积的重要机制之一（图2）。

图2 替尔泊肽通过降低CD36和OBP2A的表达缓解肝脏脂质沉积（原文中Figure 4）

值得注意的是，替尔泊肽处理后，线粒体氧化磷酸化相关通路被显著抑制，推测这可能是对肝内脂质减少的一种适应性反应。线粒体氧化磷酸化的降低可能减轻氧化应激并减少脂质过氧化，从而延缓MASLD由脂肪变性向MASH的进展（图3）。

图3 替尔泊肽抑制肝脏线粒体氧化磷酸化通路（原文中Figure 3A–D）

在肝外组织中，替尔泊肽降低了脂肪组织CD36和OBP2A的表达，还上调了脂肪分解相关蛋白ATGL的水平，提示其可能促进脂肪动员；而在骨骼肌中，替尔泊肽未显著改变CD36表达，说明其作用具有一定的组织特异性（图4）。

图4 替尔泊肽降低脂肪组织CD36和OBP2A的表达（原文中Figure 6A–C）

综上所述，本研究系统地揭示了替尔泊肽在MASLD中的潜在治疗机制，明确了其通过降低CD36和OBP2A表达，从而减少脂质摄入的作用路径。这一发现不仅拓展了我们对替尔泊肽药理作用的认识，也为MASLD的治疗提供了新的思路。此外，替尔泊肽不仅改善了肝脏本身的脂质代谢，还在脂肪组织中促进了脂解作用，显示出其在调节全身代谢平衡方面的潜力，有望成为一种兼具减重、降糖和护肝作用的综合治疗药物。

本研究由重庆医科大学附属第二医院代谢病研究院阮雄中教授担任通讯作者，李韵为第一作者。团队长期致力于代谢性疾病的研究工作，近年来已在多个国际知名期刊发表关于代谢调控与肝脏疾病的原创性研究成果。本研究得到了国家自然科学基金、重庆市自然科学基金、重庆市医学青年拔尖人才项目以及重庆医科大学附属第二医院宽仁英才项目的资助。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225002508

引用这篇文章：
Yun Li, Wencong Sun, Hong Liu, Xiong Z. Ruan,Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor agonist, alleviates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by reducing the expression of CD36 and OBP2A. Genes Dis. In press.