Rheumatology (Oxford)：阿巴西普治疗类风湿关节炎的恶性肿瘤风险，一项系统综述与网络荟萃分析

阿巴西普（Abatacept）是一种选择性T细胞共刺激调节剂，通过抑制CD80/86与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的相互作用，广泛应用于类风湿性关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）的治疗。近年来，其长期安全性，尤其是恶性肿瘤风险，成为临床关注焦点。部分观察性研究提示，阿巴西普可能增加非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）以外的恶性肿瘤风险，但随机对照试验（RCTs）和长期扩展研究（LTE）未得出一致结论。本研究旨在通过系统综述与荟萃分析，综合评估阿巴西普与安慰剂、肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、传统合成疾病修饰抗风湿药（csDMARDs）及生物/靶向合成药物（b/tsDMARDs）的恶性肿瘤风险差异，为临床决策提供证据支持。

本研究为系统综述与荟萃分析，遵循PRISMA指南，检索MEDLINE、Embase和Cochrane数据库（截至2024年4月），纳入评估阿巴西普在RA或PsA患者中应用的II/III/IV期RCTs、LTE及观察性队列研究。纳入标准包括：明确诊断RA/PsA、报告恶性肿瘤事件、提供阿巴西普与其他药物（安慰剂、TNFi、csDMARDs、b/tsDMARDs）的直接或间接比较数据。排除标准涉及JIA、病例报告及非对照研究。数据提取涵盖研究设计、样本特征、干预措施、暴露时间（人年）及恶性肿瘤事件。质量评估采用Cochrane RoB2工具（RCTs）和Newcastle-Ottawa量表（观察性研究）。由于研究异质性，采用网络荟萃分析（NMA）整合直接与间接证据，计算发病率比（IRR）及95%置信区间（CI），并通过SUCRA排名评估风险等级。敏感性分析包括亚组分析（仅RA患者、纳入预RA人群）、连续性校正及排除高偏倚研究。

研究结果​​
纳入研究特征：共18项RCTs（含10项LTE）和11项观察性研究纳入分析。RCTs中，阿巴西普组暴露人年数为15,535（平均885人年/研究），安慰剂组1,495人年，TNFi组733人年；观察性研究中，阿巴西普组暴露人年数为104,809，其他b/tsDMARDs组717,528，csDMARDs组1,460,223。

RCTs/LTE数据分析：

· 阿巴西普 vs 安慰剂：合并所有RCT/LTE数据，恶性肿瘤总发病率无显著差异（IRR 0.58; 95% CI 0.32–1.09）。亚组分析显示，仅RA患者风险比与安慰剂相近（IRR 0.40; 95% CI 0.06–2.27）。

· 阿巴西普 vs TNFi：风险无统计学差异（IRR 0.72; 95% CI 0.27–1.87）。网络NMA显示，阿巴西普的SUCRA排名最低，提示风险低于TNFi（图1）。

观察性研究数据分析：

· 阿巴西普 vs b/tsDMARDs：恶性肿瘤风险显著升高（IRR 1.21; 95% CI 1.15–1.28），主要驱动于法国国家索赔数据库研究（占32.4%权重）。

· 阿巴西普 vs csDMARDs：风险无显著差异（IRR 0.97; 95% CI 0.90–1.06）。

敏感性分析：排除高偏倚研究后，RCTs中安慰剂比较的IRR降至0.38（95% CI 0.16–0.88）；观察性研究中，调整诊断偏倚后风险比趋于稳定。漏斗图及Egger检验未提示显著发表偏倚。

阿巴西普与其他生物/靶向合成抗风湿药对恶性肿瘤风险的成对荟萃分析​

本研究揭示，RCTs/LTE数据中阿巴西普与安慰剂或TNFi的恶性肿瘤风险无显著差异，但观察性数据显示其较其他b/tsDMARDs风险升高。矛盾结果可能源于试验与真实世界人群的差异（如基线风险分层、随访时长）及统计效力不足。机制上，阿巴西普通过抑制CTLA-4可能削弱抗肿瘤免疫监视，但需更多长期数据验证。临床实践中，阿巴西普的恶性肿瘤风险需结合患者特征（如吸烟史、疾病活动度）评估，未来研究应优化风险分层并监测罕见事件。

原始出处：

Zuckerman BP, Gibson M, Roy R, Hughes M, Mehta D, Yang Z, Adas M, Ng K, Russell MD, Cope A, Norton S, Galloway J. Abatacept and the risk of malignancy: a meta-analysis across disease indications. Rheumatology (Oxford). 2025 Feb 24:keaf114. doi: 10.1093/rheumatology/keaf114. Epub ahead of print. PMID: 39992258.