Nat Aging：刘光慧/柴人杰等揭示二甲双胍有望助力老年性耳聋的防治！

耳蜗老化会导致老年人严重的听力损伤，但灵长类动物特有的机制仍然没有得到很好的描述。

2025年6月20日，中国科学院动物研究所刘光慧、曲静、东南大学柴人杰、首都医科大学王思共同通讯在Nature Aging在线发表题为“Single-cell profiling identifies hair cell SLC35F1 deficiency as a signature of primate cochlear aging”的研究论文，该研究利用单细胞分析确定毛细胞SLC35F1缺乏是灵长类耳蜗衰老的标志。

结合单细胞和组织病理学分析对衰老的食蟹猴进行了综合分析，结果表明，耳蜗退行性变以感觉毛细胞加速丧失、螺旋神经节神经元衰老、神经炎症升高和明显的血管纹萎缩为特征。研究发现跨膜转运蛋白，特别是SLC35F1的下调是毛细胞衰老的关键生物标志物。通过成年小鼠Slc35f1敲除的功能验证成功地概括了与年龄相关的听力损失的关键方面，包括毛细胞退化和听觉功能下降。值得注意的是，以临床相关剂量长期服用二甲双胍能有效延缓灵长类动物耳蜗的衰老。这些发现为灵长类耳蜗衰老的细胞和分子基础提供了基本的见解，同时为开发针对与年龄相关的听力损失的有针对性的干预措施奠定了基础。

随着人口老龄化，老年性耳聋（一种与年龄相关的听力损失（ARHL））的患病率预计将迅速增加，男性的发病率高于女性。流行病学研究显示，全球60岁以上人口大幅增加，其中老年性耳聋可能会越来越普遍。这种情况的特点是渐进性、不可逆的听力损失，主要归因于3-5岁的耳蜗。老年性耳聋会损害言语理解能力，导致沟通困难，可能导致社会孤立，增加认知障碍和痴呆症的风险，降低老年人的生活质量。然而，对人类年龄相关性耳蜗退化的病理生理变化和复杂的调控机制的理解普遍存在局限性，这阻碍了旨在缓解耳蜗衰老和延缓其出现的有效干预措施的进展。

通过与耳蜗衰老相关的解剖结构改变和听觉模式变化，越来越多的证据将老年性耳聋分为几个不同的类别，包括感觉（以毛细胞损失为特征；HC）、神经（归因于传入神经元的损失）和代谢（源于血管纹萎缩）。在这些分类中，感音神经性听力损失是最常见的听觉障碍。然而，病理生理学和潜在的分子机制，特别是在人类队列中，仍未完全表征;然而，伦理限制使得获得人类耳蜗进行研究极其困难，因此迫切需要使用模式生物进行全面的表型和分子研究。

猴子耳蜗衰老机制示意图（图源自Nature Aging）

单细胞技术为研究复杂结构组织的细胞组成和探索包括衰老在内的病理生理条件的分子基础提供了独特的优势。它提供了高分辨率的基因表达数据，揭示了不同细胞类型特有的衰老模式和分子机制。耳蜗错综复杂的结构，包括不同的细胞类型，每种细胞类型在衰老过程中都可能经历独特的分子改变和调节网络变化，因此需要进行如此详细的分析。尽管有潜力，但单细胞技术尚未广泛应用于研究灵长类耳蜗的衰老。

在这项研究中，研究人员构建了NHP耳蜗衰老的单核转录组路线图，强调了与衰老相关的感觉神经退行性变。老年螺旋神经节神经元（SGNs）表现出神经元功能受损和神经炎症加剧。此外，SLC35F1（一种对跨膜转运至关重要的基因）在老年耳蜗HCs中下调。Slc35f1沉默引发了HC的大量损失，加速了HC的衰老，并导致了成年小鼠（无论男女）的听力损伤。该研究为精确鉴定与灵长类耳蜗衰老相关的细胞类型特异性分子改变引入了一种开创性资源，这可能为缓解与年龄相关的耳蜗退化及其相关的听觉障碍提供了潜在的治疗靶点。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00896-0#Sec46