EGFR突变/ALK融合Ⅲ期非小细胞肺癌新辅助靶向序贯化疗的长期生存如何？随访超5年数据揭晓

局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的围手术期治疗正备受关注。对于存在驱动基因突变的患者，新辅助TKI治疗对术后长期预后的影响尚不明确。本研究旨在阐明存在驱动基因突变的Ⅲ期NSCLC患者接受术前TKI治疗后的长期生存结局。在2016年1月至2018年12月期间，10例临床Ⅲ期、存在驱动基因突变的NSCLC患者接受了TKI治疗（EGFR突变，9例；ALK融合，1例）。1例患者拒绝手术。其余9例患者接受序贯化疗后进行了手术。术后，6例患者接受了辅助化疗，4例患者重新使用了TKI。

TKI的主要不良反应为3级肝损伤和3级皮疹，分别需要将药物从吉非替尼换为阿法替尼以及降低药物剂量。10例患者对TKI的影像学反应均优于部分缓解，9例患者接受了根治性手术。尽管所有EGFR突变患者体内仍残留有存活的癌细胞，但ALK融合的患者获得了病理完全缓解。围手术期未观察到死亡病例或严重并发症。在接受手术的患者中，3例患者无复发存活，而6例出现了远处转移，其中5例发生了脑转移。接受手术的9名患者中有7名在中位随访期77.2个月后仍然存活。

对于Ⅲ期NSCLC患者，序贯靶向治疗和化疗后再进行手术可成功取得长期疗效。值得注意的是，术后治疗可能也有助于将术后复发风险降至最低。

重要发现：术前和术后应用TKI治疗驱动基因突变的临床Ⅲ期NSCLC患者具有良好的可行性和长期生存率。

亮点：TKI治疗很少能达到病理完全缓解，这表明术后使用细胞毒性抗癌药物可能是一种有效的治疗选择；研究者评估了接受术前EGFR-TKI治疗或ALK-TKI治疗，随后再接受细胞毒性抗癌药物治疗的患者的疗效和生存率。

研究意义以及当前应做出的改变：对于存在驱动基因突变的临床Ⅲ期NSCLC患者，术前和术后使用TKI和化疗可能有助于提高长期生存率。此外，寡转移复发是这种治疗方式的一个重要特征，通过局部治疗和TKI治疗有助于实现长期的疾病控制。

研究背景

NSCLC是一种常被确诊的癌症，在所有类型的癌症中其死亡率最高。目前的治疗方法，包括分子靶向药物和免疫检查点抑制剂，已被证明能改善不可切除和可切除的NSCLC患者的治疗效果。

NSCLC由几种驱动基因突变引发，其中包括EGFR突变，发生于40%至55%的患者，还有ALK融合，发生于3%至5%的东亚患者。据报道，细胞毒性抗癌药物和免疫检查点抑制剂对于存在EGFR突变的NSCLC患者可能疗效较差。相反，TKIs作为针对驱动基因突变的分子靶向药物，在存在突变的转移性NSCLC患者中具有较高的缓解率。此外，针对EGFR突变患者的奥希替尼以及针对ALK融合患者的阿来替尼，作为辅助治疗显示出良好的改善预后的效果。然而，将这些药物用作术前治疗的临床试验，即NeoADAURA试验（NCT04351555）和ALNEO试验（NCT05015010），目前正在进行中，其治疗效果尚未可知。NeoADAURA试验将评估新辅助奥希替尼作为单药或联合化疗与单独化疗在可切除的II-IIIB期N2 NSCLC伴EGFR突变患者中的疗效和安全性，同时还将根据研究者的选择评估辅助使用奥希替尼的情况。

之前曾报道过接受新辅助TKI治疗的Ⅲ期、存在驱动基因突变的NSCLC患者的情况。在报告中，没有出现导致治疗中断的严重药物副作用，除了1名拒绝手术的患者外，其余所有患者均接受了根治性手术。此外，未出现手术相关死亡病例或严重并发症，且在治疗开始后的22个月时，短期生存结局良好（详见结果部分）。然而，目前尚不清楚这种治疗方法是否对长期生存有益。在此，研究者报告了治疗开始5年多来收集的长期随访数据。

研究方法

图1展示了本研究的研究流程。1例存在ALK融合的患者接受了阿来替尼治疗（n = 1），而9例存在EGFR突变的患者分别接受了阿法替尼（n = 3）、奥希替尼（n = 3）、吉非替尼（n = 2）或厄洛替尼（n = 1）治疗。治疗起始剂量如下：阿来替尼（600 mg/天）、阿法替尼（40 mg/天）、奥希替尼（8 mg/天）、吉非替尼（250 mg/天）和厄洛替尼（150 mg/天）。在接受TKI治疗至少60天后，患者立即转接受细胞毒性化疗（铂类药物和培美曲塞）。在接受培美曲塞治疗前，所有患者均补充叶酸和维生素B12，并按照标准方案预先使用地塞米松进行预处理。患者每3周接受顺铂或卡铂（75 mg/m2；曲线下面积：5）和培美曲塞（500 mg/m2）治疗，共2个周期。诱导化疗完成后进行手术。根据美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准4.0版，每21天对患者的毒性反应进行评估。根据不良反应的严重程度，降低每种药物的剂量或更换为其他药物。术后，患者尽可能接受辅助化疗，而TKI治疗的重启则由主治医生自行决定。

图1

临床和病理分期采用国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control）《恶性肿瘤 TNM 分期标准》第八版。在TKI治疗后以及化疗后均进行CT检查，以评估肿瘤反应，评估依据为原始的RECIST 1.1 版。手术后，第一年每 3 个月进行一次 CT 扫描，之后每 6 个月进行一次，以监测疾病是否有复发迹象。新辅助治疗的病理效果根据日本肺癌协会的标准分类如下：Ef.0，无效果；Ef.1a，效果极微（肿瘤组织中 67% 及以上存在存活癌细胞）；Ef.1b，效果轻微（肿瘤组织中超过 33% 但不到 67% 存在存活癌细胞）；Ef.2，效果中等（肿瘤组织中不到 33% 存在存活癌细胞，且其他癌细胞有严重变性或坏死）；Ef.3，效果显著（无存活癌细胞的证据）。

研究结果

患者特征：

2016年1月至2018年12月期间开始接受TKI治疗的连续10例患者被纳入本研究。表1展示了患者的特征、治疗情况以及治疗结局。表2显示了术前治疗前后肿瘤和淋巴结转移情况的变化，以及详细的病理检查结果。患者中有3名男性和7名女性，中位年龄为64.5岁（年龄范围为34至75岁）。1例患者存在ALK融合基因，其余9例患者存在EGFR基因突变。EGFR基因突变的类型包括：5例患者为外显子19缺失（Ex19d），3例患者为Leu858Arg点突变（L858R），1例患者为Leu861Gln点突变（L861Q）。手术方式方面，7例患者（病例1、2、3、4、5、6、10）行肺叶切除术，1例患者（病例8）行双肺叶切除术，1例患者（病例7）行全肺切除术。除1例拒绝手术的患者外，其余所有患者均实现了根治性切除。

表1

表2

药物毒性和短期手术结局：

研究者之前曾报道过手术实施率、术后90天内的发病率和死亡率、TKI治疗及化疗后的客观缓解率，以及它们的毒性反应。TKI的主要不良反应为3级肝损伤（病例4）和3级皮疹（病例5），分别需要将药物从吉非替尼换为阿法替尼，以及降低药物剂量。术前评估显示，所有患者的肿瘤分期均有所下降，所有存在EGFR突变的患者影像学反应为部分缓解（PR），而1例存在ALK融合的患者影像学反应为完全缓解（CR）。除1例拒绝手术的患者（病例9）外，9例患者接受了根治性手术，且术后90天内未观察到死亡病例或严重并发症。

病理评估：

在接受手术的9名患者中，有8名患者在治疗前存在淋巴结转移，但在术前评估中，所有患者均被评估为无转移。图2展示了两名患者（病例5和病例7）术前治疗前后PET图像的变化情况。然而，在4名患者切除的淋巴结中发现了转移。此外，虽然存在ALK融合的患者获得了病理完全缓解，但在存在EGFR突变的患者中观察到了残留的存活癌细胞。当研究者使用接受手术的8名存在EGFR突变患者的切除标本检测EGFR突变时，未检测到thr790met点突变（T790M）。另外，在2名患者（病例4和病例5）中，术前检测到的EGFR突变在术后未被检测到。此外，在2名患者（病例1和病例7）中，研究者在手术和辅助治疗期间对其血浆进行了EGFR突变检测，结果均为阴性。

图2

长期结局：

图3展示了本研究中所有纳入患者在开始接受TKI治疗后的病情进展情况泳道图。1名拒绝手术的患者持续接受奥希替尼治疗了30.1个月，但在治疗开始33.5个月后死亡（病例9）。接受手术的9名患者术后5年无病生存率（DFS）为29.6%，中位DFS为33.2个月。此外，开始TKI治疗后的5年总生存率（OS）为88.9%，中位OS尚未达到。术后，6名患者接受了细胞毒性抗癌药物辅助治疗（病例1、3、5、6、7和10），4名患者重新开始了TKI治疗（病例1、7、8和10）。3名患者无复发存活（病例5、8和10），但6名患者出现了远处转移（病例1、2、3、4、6和7），其中5名患者发生了脑转移（病例1、2、4、6和7）。在术后未重新开始TKI治疗的患者中，3名患者出现了脑转移（病例2、4和6），1名患者出现了肺转移（病例3）。即使在重新开始TKI治疗的2名患者中，1名患者（病例1）在服用厄洛替尼47.4个月后出现脑转移复发，另1名患者（病例7）在服用阿法替尼6.6个月后出现脑转移复发。在这2名患者术后重新开始TKI治疗前，均对其血浆进行了EGFR突变检测，但均未检测到突变。病例1在术后接受厄洛替尼治疗期间发生脑转移，并接受了伽马刀治疗。然而，肿瘤复发，她又接受了脑转移瘤切除术。在切除的标本中检测到了T790M突变，因此她目前正在继续接受奥希替尼治疗。在2名因术后身体状况恶化而无法接受任何辅助治疗的患者中，术后早期就观察到了脑转移复发（病例2和4）。目前，自治疗开始以来，中位随访期已达77.2个月，接受手术的9名患者中，有7名患者仍然存活。

图3

讨 论

本研究报告了存在驱动基因突变的临床Ⅲ期NSCLC患者，在接受术前TKI治疗后再接受细胞毒性抗癌药物治疗的长期结局。在开始TKI治疗后的中位随访期达77.2个月后，接受手术的9名患者中有8名（88.9%）实现了5年生存，7名（77.8%）患者仍然存活。该治疗策略在实现对寡转移患者的长期疾病控制方面，既可行又有效。术前和术后采用TKI和化疗的治疗方式，有可能有助于改善长期生存结局。

根据日本对接受手术患者的一项大规模分析，临床ⅢA期NSCLC患者（依据TNM第八版分期），包括驱动基因突变阴性的患者，其5年DFS和5年OS分别约为39%和50%。相比之下，根据当前这项针对驱动基因突变阳性疾病的研究，术后5年DFS更低（29.6%），而5年OS更高（88.9%）。DFS方面的差异可能归因于EGFR突变阳性疾病与EGFR突变阴性疾病在临床侵袭性上的不同。先前的研究表明，在相对晚期的NSCLC患者中，存在EGFR突变的患者的DFS比不存在EGFR突变的患者更差，而在接受手术的日本NSCLC患者中，存在EGFR突变的患者的DFS比不存在突变的患者更好。

据研究者所知，仅有2篇报告论证了术前TKI治疗对存在EGFR突变的临床Ⅲ期患者生存情况的影响。Xiong 等人开展了一项单臂临床试验，针对存在EGFR突变的临床N2 ⅢA期NSCLC，采用第一代EGFR-TKI厄洛替尼进行新辅助治疗，并报告其中位DFS为10.5个月。Zhong等人开展了一项临床试验，比较厄洛替尼和化疗作为存在EGFR突变的临床N2 ⅢA期NSCLC术前治疗的效果。在该试验中，厄洛替尼在延长DFS方面的疗效显著优于化疗。其中位DFS、5年DFS、中位OS和5年OS分别为21.5个月、8.1%、42.2个月和40.8%。本研究中的中位DFS为33.2个月，5年DFS为29.6%，优于此前两项研究的结果。造成这种差异的一个可能原因是术前治疗所使用的EGFR-TKI类型不同。在针对存在EGFR突变的转移性NSCLC开展的FLAURA试验中，第三代EGFR-TKI奥希替尼与第一代EGFR-TKI相比，显著延长了无进展生存期和OS。在本研究中，3例患者（病例1、4和6）术前接受了第一代EGFR-TKI治疗，1例患者（病例4）因不良事件更换为第二代EGFR-TKI。总体而言，4例（病例2、3、4和5）使用了第二代TKI，2例（病例7和8）使用了第三代TKI。如果术前治疗统一使用奥希替尼，或许能获得更好的结果。在这方面，正在进行的NeoADAURA试验的结果值得期待。

在本研究的术前治疗中，在使用TKI之后序贯使用了细胞毒性抗癌药物。到目前为止，仅有一例关于单独使用TKI治疗达到病理完全缓解的记录。这一发现表明，肺癌组织中EGFR突变阳性的肺癌细胞并非单克隆增殖，而是存在异质性。此外，体外研究表明，EGFR突变细胞系在接触吉非替尼后会诱导显著的细胞凋亡，而对吉非替尼敏感的EGFR野生型细胞系则会诱导G1-S期阻滞。由于培美曲塞对处于S期的细胞发挥细胞毒性作用，本研究避免了同时使用TKI和细胞毒性抗癌药物。然而，最近的研究显示，对于存在EGFR突变的转移性NSCLC患者，同时使用奥希替尼和细胞毒性药物取得了有前景的结果。NeoADAURA试验旨在在手术前将奥希替尼与细胞毒性药物联合使用，其结果备受关注。

对于驱动基因突变阳性的肺癌患者，在根治性切除术后出现的寡转移复发，可以采用局部或全身治疗，且复发后的生存结局良好。在本研究中，大多数在新辅助治疗后接受根治性切除的患者都出现了疾病复发；不过，复发类型为寡转移复发。5年总生存率为88.9%，这被认为是术前和术后治疗的综合效果，以及采用包括局部和全身治疗的多学科方法来处理寡转移复发的结果。

然而，对于接受了术前治疗的患者，是否应给予术后辅助治疗仍存在争议。White等人报告称，接受了术前治疗的N2期NSCLC患者可能会从辅助化疗中获益。在本研究中，大多数患者接受了细胞毒性抗癌药物的辅助治疗，但有2名未接受辅助治疗的患者相对较早地出现了复发（病例2和4）。这表明有必要使用细胞毒性抗癌药物进行辅助治疗。此外，在本研究中有4名患者在术后重新开始了TKI治疗（病例1、7、8和10）。在ADAURA试验中，对于II期至IIIA期的患者，术后连续3年使用奥希替尼显著延长了5年总生存期，并且这种差异在III期疾病患者中更为明显。然而，对于那些在术前已经接受过TKI治疗的患者，是否应添加如TKI之类的术后辅助治疗尚不清楚。NeoADAURA试验或许能为这一问题提供新的见解。

目前临床面临的关键挑战之一，是确定哪些因素能够表明哪些患者术后需要进一步接受辅助治疗。在本研究中，6名复发患者中有5名（病例1、2、4、6和7）首次复发部位是脑部。据报道，脑转移在EGFR突变患者中较为常见。Suda等人报告称，EGFR突变患者术后脑转移复发的发生率明显高于无EGFR突变的患者。在本研究中，有2名患者在手术和开始术后治疗之间进行了血浆EGFR突变检测，结果未检测到EGFR突变，但这两名患者均发生了脑转移（病例1和7）。Romero等人对22名在接受第一代和第二代EGFR TKI治疗期间出现T790M突变耐药且发生多处器官转移的患者进行了血浆EGFR突变检测。22名患者中有3名未检测到血浆EGFR突变。值得注意的是，这3名患者中有2名发生了脑转移。这一发现表明，目前的血浆EGFR突变检测无法完全预测脑转移情况，而脑转移往往是EGFR突变患者的复发部位。未来，希望能开发出更精确的标志物，以确定患者是否应接受辅助治疗。

在使用EGFR-TKIs后，手术中能达到病理完全缓解的情况极为罕见。在本研究中，术前治疗使所有患者的肿瘤分期降低，且影像学上均达到了PR；然而，对于存在EGFR突变的患者，在所有切除标本中都观察到了残留癌细胞。此外，在接受手术的8名存在EGFR突变的患者中，有2名患者的手术标本中未检测到EGFR突变。这可能体现了肿瘤内的基因异质性以及由此产生的治疗耐药性。在这种情况下，继续使用EGFR-TKIs进行治疗获益甚微。Ⅲ期NSCLC应被视为等同于全身性疾病，在治疗过程中加入局部治疗（包括手术）有助于改善预后，即使对EGFR突变患者也是如此。

ALK融合阳性患者的手术切除标本显示达到了病理完全缓解，术后继续使用阿来替尼治疗且未出现复发。Sentana-Lledo等人报告了2例ALK融合阳性的患者，这两名患者在接受阿来替尼治疗后均进行了根治性切除。其中一名患者达到了病理完全缓解，另一名患者达到了病理主要缓解。前者在术后继续使用阿来替尼，未出现复发情况，而后者没有继续接受TKI治疗，随后出现了复发。目前有两项临床试验正在进行中，旨在评估阿来替尼作为ALK融合阳性患者围手术期治疗药物的效果。这些试验将为阿来替尼作为ALK融合阳性患者围手术期治疗药物提供更可靠的循证医学数据。分子靶向药物的疗效因驱动基因突变的不同而有所差异，未来有必要根据特定的基因突变来细分治疗方案。

TKIs可以在术前治疗期间安全使用。Shi等人在一项总结先前使用EGFR-TKIs进行新辅助治疗试验的荟萃分析中报告称，使用EGFR-TKIs出现3至4级不良事件的发生率为0%，手术率为95%。在本研究中，没有患者因术前治疗引发的不良事件而无法继续接受治疗。此外，除了1名拒绝手术的患者外，所有患者都能够进行根治性切除。没有因手术导致的死亡或严重并发症，因此认为这种治疗方法的可行性良好。

这项研究最显著的局限性在于它是在单一机构进行的，且患者数量较少。若能在更广泛的地域范围内研究更多患者，包括不同种族的人群，那就再好不过了。在本研究中，术前TKIs的治疗周期设定为60天及以上。虽然TKIs通常在大约一年内会产生耐药性，但在治疗的早期阶段就具有使肿瘤缩小的效果。实际的术前TKIs治疗周期中位数为88天（范围在96至245天之间），并且取得了良好的肿瘤缩小效果。然而，在所有存在EGFR突变的患者中，切除的标本里仍残留有肿瘤细胞。目前，术前TKIs的最佳治疗周期尚不清楚，需要进一步研究来明确这一点。在本研究中，有4名患者术后病理结果显示为pN0（无区域淋巴结转移），但在治疗前评估为cN2（临床诊断为区域淋巴结转移），其中两名患者（病例2和病例4）未接受术前淋巴结的组织学评估。这2名患者均因术后复发而死于癌症，不过对于接受术前治疗的患者而言，治疗前对淋巴结进行组织学评估是非常重要的。

对于存在驱动基因突变的Ⅲ期NSCLC患者，在术前接受TKIs治疗后再进行手术，已证实这种治疗方式具有良好的可行性，并能带来长期生存获益。然而，由于许多患者在术后会出现复发情况，所以提供术后治疗以抑制复发，并确定哪些患者需要接受此类治疗就显得尤为重要。本研究结果表明，有可能开发出一种新的治疗选择，而这一选择应接受大规模的评估。

参考文献：

Aoki M, Miyata R, Kamimura G, et al. Successful long-term outcome of neoadjuvant sequential targeted therapy and chemotherapy for stage III non-small cell lung carcinoma: 10 case series. Transl Lung Cancer Res. 2024;13(12):3278-3288. doi:10.21037/tlcr-24-545