罕见卵巢「两性母细胞瘤」检出DICER1致病突变，NGS助力少见肿瘤临床诊疗

本文描述了一名 16 岁女性，主诉腹部肿块延伸至剑突。腹部和盆腔CECT显示右侧卵巢肿块大，呈囊实性，甲胎蛋白升高。患者接受了右侧输卵管卵巢切除术。冰冻切片组织病理学显示性索间质肿瘤。考虑到患者年龄较小，进行了保留生育能力的分期手术。最终的组织病理学和免疫组织化学显示为两性母细胞瘤[中分化至低分化Sertoli‑Leydig细胞成分（80%）+幼年型粒层细胞瘤（JGCT，20%）]。最终FIGO分期为IA期，G3。患者接受了辅助化疗（4 个周期的BEP）。NGS分析显示DICER1基因发生突变。患者治疗后 12 个月随访无复发，血清肿瘤标志物AFP在正常范围内。

背 景

两性母细胞瘤（gynandroblastoma）是一种罕见的卵巢性索间质肿瘤，通常表现为两种不同组织学的混合，即粒层细胞瘤和Sertoli‑Leydig细胞瘤（SLCT）分化。传统上，两性母细胞瘤大多具有成人型粒层细胞，但具有幼年粒层细胞瘤成分的两性母细胞瘤极为罕见。甲胎蛋白（AFP）是卵巢生殖细胞肿瘤公认的肿瘤标志物，它在SLCT中也与一些特殊的组织学标准有关。Sertoli‑Leydig细胞瘤和两性母细胞瘤通常与DICER1突变有关。DICER1突变是一种罕见的基因突变，使个体易患许多其它良性和恶性肿瘤。因此，本文介绍了针对这种罕见病例（AFP升高且存在DICER1突变的两性母细胞瘤）的治疗经验，因为这种罕见病例没有标准化的治疗方案指南。

TIPS｜两性母细胞瘤

近年来，随着分子生物学的进展，发现了许多肿瘤携带某种特定的基因异常改变，可以协助明确肿瘤类别。第5版WHO分类显示，超过 90% 的成人型粒层细胞瘤（adult granulosa cell tumour，AGCT）含有FOXL2基因突变，在分别为 60% 和 30% 的幼年型粒层细胞瘤（juvenile granulosa cell tumour，JGCT）中可以检测到AKT1和GNAS基因的激活改变。Sertoli‑Leydig细胞瘤是一类向睾丸方向分化的卵巢性索‑间质肿瘤，又称为男性母细胞瘤（arrhenoblastoma）或睾丸母细胞瘤（androblastoma），该肿瘤可分为 3 个不同的分子亚型，①DICER1基因突变型：年轻女性，肿瘤呈中~低分化，可以伴有网状或异源性成分；②FOXL2基因突变型：绝经后女性，肿瘤呈中~低分化，不伴有网状或异源性成分；③DICER1或FOXL2基因野生型：中年女性，肿瘤多呈高分化，不伴有网状或异源性成分。微囊性间质瘤含有CTNNB1基因或低频APC基因突变，并且可能是家族性腺瘤性息肉病的结肠外表现。

此外，第5版WHO分类重新引入了两性母细胞瘤（gonadoblastoma），该肿瘤包含女性成分（包括AGCT或JGCT）和男性成分（包括Sertoli细胞瘤或Sertoli‑Leydig细胞瘤），最常见的组合形式是含有较多的Sertoli‑Leydig细胞瘤成分和较少的JGCT成分。免疫组化法染色显示，两种肿瘤成分通常对性索来源组织标志物（如抑制素和FOXL2）呈阳性表达。大多数两性母细胞瘤是良性的，罕见复发。

▲摘自《第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类的更新及解读》

病 例

患者女，16 岁，主诉腹胀加重以及过去 6 个月月经不调而就诊。体格检查发现腹部肿块向头部延伸几乎抵至剑突。腹部和盆腔CECT显示右侧卵巢肿块较大，呈囊实性。患者的肿瘤标志物CA-125、B-HCG和LDH均在正常范围内，但AFP水平升高为 263 ng/ml（正常值 0-40 ng/ml）。患者接受了右侧输卵管卵巢切除术。冰冻切片组织病理学（HPE）报告显示性索间质肿瘤（SCST）。此外，考虑到患者年龄较小，还进行了保留生育能力的完全分期手术。该病例的最终FIGO分期为IA期，G3。大体检查显示卵巢肿块大小为 25×20 cm，外表面光滑。切面显示实性和囊性区域（图1）。最终HPE显示该病例为非常罕见的混合性索间质肿瘤（两性母细胞瘤）[SLCT（80%）+幼年型颗粒细胞瘤（20%）]。Sertoli‑Leydig细胞成分中等至低分化，存在少量散在的间质细胞成分，以及局灶性网状特征。有丝分裂明显（15-20 个有丝分裂/HPF）。幼年型成分显示存在多个有分泌物的实性结节（类似于格拉夫卵泡，图2）。免疫组织化学（IHC）标志物抑制素、钙结合蛋白、波形蛋白、细胞角蛋白和Melan A./Mart 1为阳性，而IHC标志物EMA、CK7和SALL4为阴性。通过下一代测序（NGS）技术发现患者携带致病性DICER1突变。建议患者进一步行与DICER1综合征相关的家族性基因筛查和咨询。肿瘤医生建议基于不良预后因素（如Sertoli‑Leydig细胞成分分化中等至较差、肿瘤大小 >30 cm和 15-20/10 HPF有丝分裂）进行辅助化疗（4 个周期的BEP）。治疗后 12 个月的随访中，患者无复发，血清肿瘤标志物AFP在正常范围内。

▲图1 大体检查发现一个 25×20 cm的卵巢肿块，外表面光滑

▲图2

A.显微镜下发现Sertoli‑Leydig细胞肿瘤，分化较差，呈网状结构；B.显微镜下发现两性母细胞瘤，混合有Sertoli‑Leydig细胞肿瘤和幼年型粒层细胞瘤

讨 论

两性母细胞瘤的诊断主要取决于组织学特征。两性母细胞瘤的先决诊断标准要求次要肿瘤成分（GCT中的Sertoli‑Leydig细胞或SLCT中的粒层细胞）应占整个肿瘤的至少 10%。因此，足够的肿瘤取样对于准确诊断至关重要。尽管大多数报告的GCT病例属于成人型，但也发现了幼年型。GCT的成人型和幼年型细胞的组织学相同；因此，诊断这些肿瘤并不困难。一项研究发现，尽管存在几种有助于鉴别诊断的免疫组织化学标记，但这些标记可普遍用于诊断每种卵巢性索间质肿瘤，并且它们并非两性母细胞瘤所特有的。代表性的性索基质细胞标志物包括抑制素、钙结合蛋白、SF1、WT-1、CD99、细胞角蛋白和波形蛋白。MART-1/melan-A是SLT和类固醇细胞瘤特有的标志物。在本文病例中，JGCT和SLT成分均对抑制素、钙结合蛋白、细胞角蛋白和波形蛋白呈阳性。

2020 年世界卫生组织指南根据分化程度和特点，将卵巢SLCT分为高分化、中分化、低分化、异质性和网状肿瘤。卵巢SLCT的预后与临床分期和病理分级相一致。临床分期I-II期患者 5 年癌症相关生存率为 100%，晚期肿瘤患者为 0%；按病理分级划分的 5 年癌症相关生存率分别为 100%、96% 和 33%。文献中的一项研究表明，SLCT复发预后较差，主要影响初次诊断后的年轻患者。由于两性母细胞瘤发病率极低，因此很难描述其生物学行为。根据报告的病例，该病似乎呈良性病程。

SLCT的治疗建议取决于生育期望，因为保留生育能力的手术可以在完整的手术分期下进行。由于复发风险较高，中分化或低分化病例通常建议术后辅助化疗。常用的化疗方案是博来霉素、依托泊苷、顺铂和紫杉醇联合方案。最有效的化疗方案尚无明确的共识。本文研究遵循了相同的治疗指南。

甲胎蛋白（AFP）是卵巢生殖细胞肿瘤的显著肿瘤标志物，同时在具有某些特殊组织学模式和胃肠道异源性成分的SLCT中也发现了该标志物。由于它在原发性和复发性肿瘤中均有分泌，因此它是一种重要的血清学随访标志物，同时可指示疾病对治疗的反应。在本文研究中，发现AFP水平在手术后恢复正常，并在随访中保持在正常范围内。

大约 50–60% 的SLCT发生在DICER1胚系突变携带者中。医学文献中的研究得出结论，中分化和低分化SLCT成分经常共存，并且几乎所有病例都与DICER1突变有关。在患有DICER1综合征的个体中，SLCT是最常见的性索间质卵巢肿瘤。有家族史的SLCT患者通常有甲状腺异常，例如甲状腺肿和甲状腺瘤。这些融合发现表明携带DICER1突变的个体有家族遗传史。绝大多数DICER1综合征癌症具有局限于肿瘤组织的双等位基因DICER1突变，这可能代表局限于肿瘤的突变。医学文献中的研究表明，突变分析研究应结合DICER1胚系突变检测和肿瘤组织检测。这种方法通常可以检测出几乎所有与DICER1突变相关的SLCT。

Hughes等人强调，卵巢SCLT大多为单侧，但也有报道出现双侧肿瘤，但两个卵巢肿瘤内不同的DICER1体系热点突变证明它们是相互独立的肿瘤。这些发现支持以下观点：双侧卵巢SLCT确实是独立事件，并不一定代表复发或疾病转移。基于这些原因，Hughes等人对该病例进行长期随访，因为与复发性肿瘤相比，异时性SLCT的预后更好。

参考文献：

Limbachiya, D., Tiwari, R., Kumari, R. et al. Case of Gynandroblastoma of the Ovary with Raised AFP and Associated DICER 1 Mutation. J Obstet Gynecol India (2024). https://doi.org/10.1007/s13224-024-02005-4