光动力+电脉冲：吕毅教授揭秘肝胆肿瘤治疗的“秘密武器”

编者按：在肿瘤治疗领域里，不断探索与创新始终是医学界前行的动力。在肝胆肿瘤治疗领域，光动力疗法取得了一些关键性突破，同时也面临着参数设定、适应证与禁忌证筛选的挑战。尽管电脉冲治疗与光动力治疗的原理不同，但均是利用相同的通道进入病变部位。因此，将二者联合应用也有待医学界进一步的探索与研究。

【医悦汇】有幸邀请到西安交通大学第一附属医院吕毅教授做客对话大咖栏目，分享光动力疗法及电脉冲疗法在肿瘤治疗领域的前沿进展。

医悦汇：光动力疗法作为一种创新的治疗手段，在肿瘤的治疗中取得了哪些关键性的突破？在实际应用过程中是否会面临一些挑战？您如何看待该疗法的未来发展？

吕毅教授：光动力疗法并非新生事物，然而，在胆道肿瘤治疗领域，我们团队与国内多家单位紧密合作后，发现既往在消化道肿瘤治疗中应用该疗法时，所设定的治疗参数并非最优，从而限制了其疗效的充分发挥。经过我们对光动力治疗参数的精心优化，其治疗效果变得尤为显著。

若论及进展，主要体现在两个方面。首先，我们对光敏剂给药后的光动力治疗时间进行了优化调整，通常选择在给药后的48至72小时之间实施治疗，此时间点上的治疗效果最为理想。

其次，我们对光动力治疗的能量密度进行了细致调整。能量密度与治疗效果之间存在着密切关联。通过回顾并分析过去多个研究中心所报道的治疗效果，我们发现他们所使用的参数与我们经过反复摸索所得出的最优参数存在一定差距。在我们对前人所用参数进行优化后，治疗效果得到了显著提升。

特别值得一提的是，对于部分仅接受了外引流手术（如PTBD外引流或ERCP胆道支架）的胆道肿瘤患者，他们在减黄手术后并未接受其他附加治疗方法。鉴于胆道肿瘤对化疗、放疗以及免疫、靶向治疗等手段均不敏感，而光动力治疗则表现出一定的敏感性。因此，若我们能精确调整治疗参数并充分发挥其作用，那么在单纯外引流手术的基础上加用光动力治疗，无疑将为患者带来生存上的切实益处。

在光动力治疗面临的挑战中，激光参数的设定需确保穿透胆管壁并达到一定的深度范围，这要求我们在适应证与禁忌证的筛选上必须严格把关。

总体而言，光动力治疗的效果是极为显著的。然而，我认为其广泛应用的最大瓶颈在于光敏剂的价格。目前，光敏剂的成本仍然相对较高。若能找到效果良好且价格更为亲民的光敏剂，那么结合已经相当成熟的激光技术和光传导技术，将光线精准引导至病变部位，无疑将极大地降低治疗成本。一旦治疗价格得以降低，我相信将惠及广大患者群体。

医悦汇：在肿瘤的治疗中，光动力和电脉冲治疗是否存在协同效应？目前在肝胆肿瘤治疗方面，是怎么样的应用状态？

吕毅教授：光动力治疗与高压电脉冲治疗在物理原理上存在显著差异。光动力治疗利用肿瘤对光敏剂的富集效应，当激光照射至病变部位时，能激发光敏剂产生大量活性氧，进而诱导肿瘤细胞的死亡或凋亡。

相对而言，高压电脉冲治疗的物理机制则不同，它通过将电场施加于组织细胞表面，在细胞膜上形成纳米级穿孔。若穿孔严重，将变为不可逆性，导致细胞内外物质平衡失衡，最终引发肿瘤细胞死亡。这一技术，即不可逆电穿孔技术，自约15年前起已被全球专家应用于临床肿瘤治疗，并广泛应用于多种肿瘤的治疗中。

然而，在治疗过程中，电极的放置方式是一个关键问题。在国外，所谓的纳米刀技术通常需要在开腹手术中将电极插入肿瘤内部，或在影像引导下进行电极置入。而我们团队则致力于研发柔性电极，旨在通过十二指肠镜、内窥镜或胃镜等通道，将电流引导至病变部位进行肿瘤治疗。

尽管两者原理不同，但它们均利用相同的通道进入病变部位。光动力治疗与高压电脉冲治疗若联合使用，可能会产生叠加效应。然而，目前我们尚未将两者联合应用，因为任何一种物理治疗的效果均明显优于传统的化疗和免疫治疗。当然，未来我们是否有可能降低各自的治疗剂量并联合使用，仍有待进一步的探索与研究。

医悦汇：一般情况下，什么类型的患者会选择使用这样的治疗技术？

吕毅教授：当前存在两个技术上的极端情况。若不对现有技术进行优化，高压电脉冲治疗中所采用的单极电场，其电场覆盖范围将受限于电极布局，导致电极外部的有效治疗深度不足。

与光动力治疗相似，高压电脉冲治疗在应用于消化道表浅病变或胆管内特定类型的腺瘤（如绒毛状腺瘤或腺癌）时，若病灶局限于黏膜层，治疗效果显著，甚至可达根治目的。然而，对于黏膜外浸润较深的病灶，其疗效则相对有限。

针对这一挑战，我们正致力于攻克电场分布的技术难题，旨在通过消化道腔内与腔外血管间布置的电极，形成交织的电场网络。利用多个电极的布局，我们可以更广泛、更充分地覆盖肿瘤区域，从而显著提升治疗效果。

为此，我们已联合多家科研院所及企业，共同推进这一技术的突破与创新。

医悦汇：能否请您简单的介绍一下该研究的进展情况？

吕毅教授：对于肝脏中央部位的肿瘤，由于其位置特殊，即便体积较小，若侵犯多个血管或重要结构，手术切除也往往面临较大困难。针对这类患者，我们可通过胆管、肝静脉及肝动脉等路径布置电极，对肿瘤进行消融治疗。

同样，对于胰头和胰体部位的肿瘤，我们可通过胰管、十二指肠水平部、胃后壁以及供养胰腺的动脉和回流腹腔血流的门静脉系统等路径进行布局。

我们的研究基础扎实，不仅致力于改进电极设计，还深入分析了肿瘤与其周边管道的毗邻关系，以科学规划手术路径。目前，我们已在临床上成功应用高压电脉冲内镜治疗胰腺癌，取得了显著疗效。在动物试验阶段，我们也通过血管路径与消化道内镜联合的方式，成功实现了目标组织的电场消融，其效果同样令人瞩目。

医悦汇：电脉冲治疗是主要适用于不容易被切除的肿瘤吗？

吕毅教授：高压电脉冲治疗在诸多治疗方式中展现出一个尤为突出的特点：该治疗在向肿瘤细胞施加电场后，能促使肿瘤细胞内的多种抗原通过细胞膜上不可逆的穿孔释放至血液循环中，从而极大地激发了机体的抗肿瘤免疫反应。

值得注意的是，即便电场未能直接覆盖的淋巴结转移灶或远隔转移灶，也会因这一免疫反应而受到一定程度的抑制。这表明高压电脉冲治疗产生的效应是综合性的，不仅局限于电场直接作用的区域，还能对原发病灶周边的转移病灶产生良好的抑制作用。

因此，高压电脉冲治疗、化学治疗与免疫治疗相结合，最终将形成一个立体交叉的治疗态势，为患者提供更为全面、有效的治疗方案。

医悦汇：能否请您谈一谈电脉冲治疗目前在全国应用的现状，如何把这个技术更好地推广？

吕毅教授：高压电脉冲治疗技术于2013年获得美国FDA批准，随后在2015年，我国国家药品监督管理局也批准了该设备进入中国市场。然而，美国原装设备价格高昂，每台高达900万元人民币，且每次治疗若使用4个电极，费用大约需10万元人民币，这使得许多患者难以承受。鉴于此，我们团队专注于脉冲源的研发与柔性电极的导入技术两个方面。

在脉冲源研发方面，我们团队与西安交通大学电气学院（该学院为A++学科，享有盛誉）的张教授紧密合作，共同研制出高压电脉冲源。目前，该脉冲源已成为全国所有高压电脉冲治疗设备中最基本的模块供应来源，充分展示了西安交通大学在理工科领域的强大实力。

此外，通过国产化努力，我们已大幅降低了设备成本。国内已有数家企业获得了医疗器械注册证，以及欧盟的CE认证，这使得我国在高压电脉冲治疗技术领域已与国际水平并驾齐驱。

若要在高压电脉冲治疗领域取得独特成就，我们需致力于突破软电极技术，通过消化内镜及血管腔等自然腔道进行精准治疗。目前，我们正研究的这些电极不仅成本可控，而且技术均源自我们自身的知识产权。我坚信，一旦这些技术得以成功应用，其疗效必将显著。更重要的是，随着成本的降低，将使更多患者能够从中受益，这将是我们的最终目标。通过持续的努力与创新，我们有信心在全球高压电脉冲治疗领域占据领先地位。