不打针、不受饮食限制，降糖又减重！NEJM：口服GLP-1新药让超70%患者血糖达标

GLP-1类疗法已成为降糖减重的热门疗法，但现有GLP-1疗法多为肽类结构，普遍需皮下注射，仅有获批的一款口服肽类药物也需配合严格的饮食、饮水限制。

Orforglipron是一款口服非肽类小分子GLP-1受体激动剂，具有较高的口服生物利用度，可以在不受食物或水摄入量限制的情况下服用，已在早期试验中展现治疗潜力。这款疗法也曾入选猎药人网站发布的2023年度明星小分子榜单，入选分子在技术创新、科学贡献、潜在临床价值以及独创性等方面独树一帜。

3期临床试验ACHIEVE-1评估了orforglipron治疗2型糖尿病的效果，研究结果日前在美国糖尿病协会（ADA）学术会议上发布，并同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示，每日口服一次orforglipron可让68%~73%的患者实现糖化血红蛋白（HbA_1c）治疗目标（＜7.0%），多达近1/4患者可接近正常血糖水平，此外还可减重和改善多项代谢指标。

截图来源：The New England journal of medicine

ACHIEVE-1试验是一项3期双盲、随机、安慰剂对照试验，在包括中国在内的全球多地临床中心开展，共559例早期2型糖尿病患者接受随机分组，按1:1:1:1随机接受3种不同剂量（3 mg、12 mg、36 mg）的orforglipron或安慰剂，每日一次，持续40周。

这些患者在参加试验前的3个月内未接受过任何其他降糖药物，从未接受过胰岛素治疗，仅通过饮食和运动干预但HbA_1c水平超标（至少7.0%，但不超过9.5%），基线平均HbA_1c水平为8.0%；BMI至少为23.0。

治疗第40周时，所有剂量组的控血糖效果均显著优于安慰剂（P<0.001），3 mg组、12 mg组、36 mg组的HbA_1c水平相对于基线分别下降1.24%、1.47%、1.48%，相对于安慰剂组（0.41%）分别多降低0.83%、1.06%、1.07%。

40周时orforglipron组的平均HbA_1c水平降至6.5%-6.7%，达到不同HbA_1c目标的患者比例也更高：

• 3 mg组68%患者、12 mg组73%患者、36 mg组73%患者实现HbA_1c＜7.0%的治疗目标，安慰剂组为33%；

• Orforglipron组别有57%~62%患者实现HbA_1c≤6.5%，安慰剂组仅15%；

• Orforglipron组有17%~24%患者实现HbA_1c≤5.7%（接近正常血糖），而安慰剂组仅4%。

▲安慰剂组（灰色）和orforglipron各剂量组（浅蓝-深蓝依次为3 mg、12 mg、36 mg）达到不同HbA_1c目标的患者比例（图片来源：参考资料[1]）

此外，orforglipron各剂量组患者的空腹血糖下降幅度也更大，每日平均血糖值、餐前血糖值、餐后2小时血糖值以及餐前与餐后2小时血糖值之间的波动幅度都有了更明显的改善。

值得注意的是，orforglipron在治疗4周内就观察到HbA_1c水平的改善，并伴有空腹血糖的类似降低。

Orforglipron带来了剂量依赖性的体重减轻：

• 3 mg组、12 mg组、36 mg组分别平均减重4.5%（4.2 kg）、5.8%（5.2 kg）、7.6%（7.2 kg）；

• 相较于安慰剂组（1.7%/1.5 kg），12 mg和36 mg的orforglipron减重效果显著，分别多减重4.1%和5.95%；

• Orforglipron组患者体重减轻≥5%（43%~61%）、≥10%（15%~30%）和≥15%（4%~10%）的比例也高于安慰剂组（分别为17%、6%和1%）。

▲安慰剂组（灰色）和orforglipron各剂量组（浅蓝-深蓝依次为3 mg、12 mg、36 mg）达到不同减重目标的患者比例（图片来源：参考资料[1]）

Orforglipron也能够改善代谢指标，尤其是36 mg组的甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇相比安慰剂均显著降低（P<0.001）。

安全性方面，最常见的不良事件为轻中度胃肠道事件，大多发生在剂量递增期间。未报告严重低血糖事件。

总体而言，在单靠饮食和运动无法控制血糖的2型糖尿病成年患者中，每日一次口服orforglipron的疗效具有临床意义，能够为患者提供更为便利的潜在治疗新选择。

参考资料

[1] Julio Rosenstock, et al., (2025). Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2505669

[2] Lilly's oral GLP-1, orforglipron, showed compelling efficacy and a safety profile consistent with injectable GLP-1 medicines, in complete Phase 3 results published in The New England Journal of Medicine. Retrieved June 23, 2025 fromhttps://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-oral-glp-1-orforglipron-showed-compelling-efficacy-and