Sci Transl Med：付蓉/刘晓智/刘志强发现MM与BMSCs的相互作用抑制骨髓瘤骨病中的纤毛发生及成骨潜能

多发性骨髓瘤骨病（Myeloma bone disease）是多发性骨髓瘤（MM）的一种并发症，其特征表现为骨髓基质细胞（BMSCs）的骨再生功能受损，可作为疾病进展的指标。目前对驱动BMSC功能异常的潜在机制尚未完全阐明。

2025年7月9日，天津医科大学总医院付蓉教授团队、天津市第五中心医院刘晓智教授团队、山东省肿瘤医院刘志强教授团队合作在Science Translational Medicine在线发表题为“Myeloma interaction with bone marrow stromal cells suppresses ciliogenesis and osteogenic potential in myeloma bone disease”的研究论文。该研究探讨了MM细胞与BMSCs的相互作用，发现骨髓瘤细胞的存在会抑制BMSC的纤毛发生过程。

作者证实，骨髓瘤细胞通过CD40分子-CD40配体（CD40L）与BMSCs直接相互作用，导致BMSCs下调sentrin特异性蛋白酶1（SENP1）的表达——该半胱氨酸蛋白酶可去除小类泛素修饰分子（SUMO）的翻译后修饰。SENP1表达下调引起口腔-面部-手指综合征1型蛋白（OFD1，一种中心粒及中心粒卫星蛋白）在K931位点的SUMO化修饰增强。这种修饰增强导致OFD1蛋白稳定性提高并定位于初级纤毛的中心粒卫星区，进而抑制纤毛发生。因此，缺乏初级纤毛的BMSCs对剪切应力刺激的敏感性降低，并减弱了Hedgehog信号通路的激活。这一系列级联反应最终导致在骨髓瘤-BMSC相互作用模型、Prx1CreCd40lf/f基因修饰小鼠及临床样本中均出现纤毛发生和骨再生功能抑制。使用抗CD40中和抗体治疗可有效减轻Vk*MYC小鼠模型和重症联合免疫缺陷（SCID）-hu小鼠模型中MM所致的骨破坏和肿瘤负荷。本研究从实验角度揭示了MM中BMSC功能异常的机制，并提示靶向CD40-SENP1-OFD1信号轴可能为MM的临床治疗提供新策略。

多发性骨髓瘤骨病（MBD）是多发性骨髓瘤（MM）的特征性病变，临床约80%-90%的MM患者受其影响。该疾病由肿瘤细胞在骨髓腔内积聚及溶骨性病变发展所致。其核心发病机制主要源于骨髓基质细胞（BMSCs）成骨分化受抑与巨噬细胞破骨活性增强导致的骨重塑失衡。值得注意的是，MBD通过形成利于骨吸收和肿瘤增殖的骨髓微环境（即骨髓瘤龛）进一步加剧病理进程。尽管学界已对MBD进展中成骨分化障碍机制展开大量研究，但其核心分子机制与关键调控因子仍不明确。

初级纤毛作为一种非运动性微管结构细胞器，广泛存在于多种细胞类型中，具有感知微环境理化刺激、调控机体发育与形态发生的重要功能。作为信号转导中枢，其通过Hedgehog（Hh）、Wnt和Hippo等对骨发育修复至关重要的通路发挥作用。最新研究表明，初级纤毛在维持肿瘤细胞稳态及肿瘤微环境平衡中具有关键作用。口腔-面部-手指综合征1型蛋白（OFD1）通过双重定位精确调控纤毛发生：在远端中心粒定位时，可募集纤毛运输复合体关键组分鞭毛内运输蛋白88（IFT88）促进纤毛组装；而在中心粒卫星定位时，则会破坏纤毛发生必需蛋白复合体核心组分Bardet-Biedl综合征4型蛋白（BBS4）的稳定性，抑制纤毛形成。研究证实，中心粒卫星处OFD1的自噬降解可促进初级纤毛生物发生。生理状态下BMSCs具有正常纤毛形成能力，但在多数病理生理状态下该能力显著受损——然而在MBD进程中，BMSCs初级纤毛功能障碍及其调控机制（特别是OFD1定位如何被调控）尚未见报道。

MM触发的SENP1抑制抑制MM小鼠Vk*MYC模型的初级纤毛功能（图片源自Science Translational Medicine）

SUMO化修饰是一种可逆的翻译后修饰过程，通过小泛素样修饰蛋白（SUMO）共价结合靶蛋白赖氨酸残基，广泛调控细胞进程中蛋白质功能的动态平衡。该过程具有高度动态可逆性：SUMO特异性蛋白酶（SENP）作为半胱氨酸蛋白酶，既能催化SUMO前体成熟，又可逆转SUMO蛋白修饰。哺乳动物中已报道SENP-1/2/3/5/6/7六个亚型，各具组织表达特异性和亚细胞定位特征。SUMO化通过以下机制调控底物功能：干扰底物-蛋白交互作用、以SUMO依赖方式募集结合伴侣、改变底物蛋白构象与活性、调控蛋白稳定性及亚细胞定位。研究表明，SUMO化修饰异常不仅参与MM等多种肿瘤的发生发展与治疗应答，还调控成骨-破骨细胞分化平衡——但其在初级纤毛发生中的调控机制仍有待阐明。

基于现有认知空白，研究旨在探究MM龛中BMSCs初级纤毛形成障碍机制。作者通过建立MM细胞与BMSCs体外共培养模型鉴定关键调控因子；分析其与MBD患者骨破坏程度的相关性；构建条件性基因敲除小鼠及Vk*MYC移植瘤、SCID-hu骨髓瘤模型；系统表征表型变化、解析分子机制，并在体内外验证靶向干预效果。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq2961