WJP：儿童生长激素治疗长期安全性，真实世界数据的证据与未来方向

亮点概述：

• 大规模真实世界研究表明，儿童生长激素（rhGH）治疗在低风险患者中总体安全性良好，未显著增加早期成年期癌症及死亡风险。
• 心血管与糖尿病风险存在差异性，部分研究提示rhGH治疗可能与心血管事件及2型糖尿病风险增加相关，尤其是在具有潜在危险因素的患者中。
• 目前长期随访仍不足，个体化风险评估与未来更大规模、多中心、长期真实世界研究是本领域的关键发展方向。

自1985年美国FDA批准rhGH用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）以来，适应症逐步扩展至慢性肾衰、特纳综合征、Prader-Willi综合征、小于胎龄（SGA）未见追赶生长、特发性矮小症（ISS）、SHOX缺陷、努南综合征等多种疾病。随机对照试验（RCTs）验证了rhGH的疗效和安全性，但因样本严格且随访时间短，难以完全反映临床实践的真实情况，尤其在长期安全性评估上存在局限。真实世界证据（RWE）基于临床实际观察数据，能够补充RCT的不足，提供生动的用药安全与效果视角，对于评估rhGH长期安全性具有重要价值。

近期，发表在World Journal of Pediatrics杂志的一项关于rhGH治疗儿童后长期安全性的真实世界研究(RWE)，系统总结了大量国际大规模注册及观察性队列研究的结果，包括KIGS、NordiNet IOS、ANSWER Program、GeNeSIS及SAGhE等，重点聚焦rhGH治疗与癌症、心血管疾病、糖尿病以及整体死亡率相关的风险评估。数据涵盖了上万个接受rhGH治疗的儿童，随访时间可达十年甚至更长，对临床实践提供了重要的安全性证据和未来研究建议。

研究结果

1，癌症风险

GH与癌症风险的关系复杂。高GH水平疾病如肢端肥大症患者中，结直肠癌、甲状腺癌风险升高，而rhGH效应介质IGF-1亦与多种癌症风险相关。早期日本报告提示rhGH治疗儿童白血病病例，但大多数患者存在既有高危因素。后续大型真实世界研究中，除了既往有癌症病史的患者癌症发生率升高外，单纯rhGH短缺或其他没有高危因素的患者癌症发生风险未显著增加。SAGhE欧洲队列近2.4万例患者随访平均14.8年显示，癌症标准化发病率（SIR）仅在癌症既往患者中升高(1.4，95%CI 1.1-1.9)。瑞典队列在最长35年随访显示，rhGH治疗儿童在早中年期总体肿瘤风险适中，仅新发恶性肿瘤未见显著升高，治疗时间长短与风险关联更明显，而非累计剂量。

2，心血管风险

GH/IGF-1轴参与心血管调节，既缺乏或过多均带来风险。2012年法国SAGhE段报告显示rhGH治疗儿童心血管疾病及脑出血死亡率显著升高，但比利时、荷兰及瑞典对应队列无此风险。瑞典2020年研究指出，包含GHD、SGA、ISS患者的3408人rhGH治疗组与5万健康对照比较，早期成年出现心血管事件风险增加（HR 1.69，95%CI 1.30-2.19），女性风险尤高（HR 2.05，95%CI 1.31-3.20），长时间治疗更相关。荷兰针对SGA患者12年随访分析发现，接受rhGH治疗的SGA成年人代谢及心血管状况与未治疗组及胎龄适中组相当，但样本量有限。临床背景复杂，不同病因患者基础心血管风险差异显著，需分层评估。

3，糖尿病风险

GH促进糖异生、减低胰岛素敏感性，有潜在引发糖尿病的机制。2000年KIGS显示儿童rhGH治疗后2型糖尿病发病率增加6倍，但1型糖尿病无变化。法国SAGhE未发现发病率升高。GeNeSIS国际队列2.1万例数据显示，rhGH治疗儿童2型糖尿病发生率较一般人群增高（SIR 3.77，95%CI 2.24-5.96），发病者多有合并高风险因素（如Turner综合征、肥胖、已有胰岛素抵抗等）。总体认为rhGH治疗在有易感因素儿童中可能增加糖尿病风险。

4，死亡率风险

法国SAGhE段曾报道rhGH治疗患者全因及心血管、骨肿瘤相关死亡风险上升，但其他欧洲队列未发现一致性证据。2020年整合SAGhE共2.4万例患者的25年随访分析发现，低风险组（GHD、ISS）无显著死亡率升高，而中高风险组（有伴随疾病或肿瘤史）死亡率明显高于总体人口，且与rhGH剂量无关联，提示高死亡率主要源自基础疾病。NorthiNet与ANSWER计划联合研究3.7万例患者随访10年内均未发现任何风险组死亡率升高。

研究价值与意义

本综述通过系统梳理丰富的国际大型真实世界数据，明确了rhGH治疗儿童在癌症、心血管疾病、糖尿病及死亡率方面的安全评估现状。对低风险患者而言，既往高质量数据均支持rhGH治疗安全性良好，为临床治疗信心提供有力支撑。心血管和糖尿病风险的发现提示个体化评估重要性，强调需要整合基础疾病、治疗时长、剂量及潜在遗传环境信息。整体来看，现有随访多在儿童青春期至成年早期，受限于事件罕见和观察时间，长期安全性尚需持续监控。未来研究应坚持高质量设计，合理区分疾病亚群，纳入对照未治疗组，系统调整混杂因素，全面细致评估肿瘤发生机制、心血管风险机制和代谢影响。同时针对特殊人群如RASopathies、染色体断裂综合征等进行专项研究至关重要。

原始出处：

Long‑term safety of childhood growth hormone treatment: evidences from real‑world study and future directions.World Journal of Pediatrics (2025) 21:3–7. https://doi.org/10.1007/s12519-024-00862-7