【衡道丨文献】胸膜原发间叶源性肿瘤汇总

孤立性纤维性肿瘤（SFT）

SFT好发于胸膜、肺、脑膜、腹膜及纵隔，患者可能无症状或表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难或咯血，很少伴有难治性低血糖和肥厚性骨关节病的副肿瘤综合征。

大体观察，胸膜SFT通常表现为包裹、局限、实性的肿块，部分病例伴有囊性变、出血或坏死；可有蒂或无蒂，在一些病例中可见宽基底，肿瘤直径1-30cm不等。

显微镜下，可见交替的细胞密集区域和细胞稀疏区域，细胞间存在不同密度的胶原间质，偶尔有鹿角状的分支血管。肿瘤细胞排列成束状及片状结构，细胞形态呈纺锤形到卵形，边界不清楚，细胞核呈梭形到多边形。在一些肿瘤中可见黏液样间质、脂肪区和上皮样细胞形态区域。虽然大多数肿瘤细胞形态温和，具有微小的异型性和低核分裂活性，但在一些病例中可表现出明显的细胞异型性，核分裂活性增加和坏死。虽然大多数肿瘤是惰性的，局部复发、转移少见，但一些患者仍然因为肿瘤的复发、转移而死亡。2017年，美国学者Demicco根据年龄、肿瘤直径、核分裂计数及坏死比例评分，将SFT分为低级别、中级别及高级别三个等级，三个等级的SFT患者预后具有显著差异。

免疫组化染色方面，绝大多数SFT表达CD34、BCL-2和CD99，然而，上述抗体的特异性都不是很高 。此外，SFT还可以在细胞核表达B-catenin，这导致SFT易误诊为硬纤维瘤病、肉瘤样间皮瘤或转移癌。对于SFT，细胞核表达STSA6具有较高的敏感性及特异性。由于STAT6位于12q染色体上，距离MDM2基因及GLI1基因距离较近。所以，在去分化脂肪肉瘤中，可见STAT6的细胞核表达。

在分子遗传学上，SFT可见12q染色体倒置，从而导致NAB2::STAT6基因融合。此外，TERT启动子突变与SFT的侵袭性临床病理特征相关。一小部分SFT发生去分化，转变为高级别肉瘤，很少包含异源骨肉瘤或横纹肌肉瘤成分。去分化成分可见p16和p53的过表达，Rb的缺失，以及CD34和STAT6的缺失，在部分病例中甚至可见NAB2::STAT6基因融合的缺失，然而，NAB2::STAT6嵌合DNA/ RNA融合转录本在病变组织中保留，可以通过二代测序鉴定。

图1. 孤立性纤维性肿瘤（SFT）。（A）大体上，该胸膜肿瘤附着于邻近肺组织，切面灰白实性。（B）在低倍镜下，肿瘤显示胶原间质，并伴有巨大的鹿角血管形成。（C）在高倍镜下，肿瘤细胞形态温和，呈纺锤形或卵圆形。（D）弥漫的STAT6细胞核染色，是孤立性纤维性肿瘤的特征。

 钙化纤维性肿瘤（CFT）

CFT是一种罕见的良性纤维母细胞肿瘤，通常累及胸膜，较少累及腹膜、肺、心包/纵隔、大网膜及肠系膜，女性略多见。胸膜病变可能是单发或多发性播散性，类似于间皮瘤或转移性疾病，但局部复发罕见，无转移报道。

大体观察，CFT切面灰白实性分叶状，无明显包膜，肿瘤直径为1-20cm。

显微镜下，瘤组织胶原间质密集，其间散在少许成纤维细胞样梭形细胞。局灶可见砂砾体样物质或营养不良性钙化，伴灶状淋巴细胞、浆细胞浸润，没有明显的细胞异型性、核分裂或坏死。

免疫组化染色，梭形细胞表达CD34，不表达STAT6、B-catenin、S-100、CK和ALK。CFT的发病机制目前尚不清楚。虽然一些研究认为它是炎症性肌纤维母细胞肿瘤或IgG4相关疾病的硬化阶段，近期的一项研究发现CFT中可见ZN717、FRG1和CDC27的突变和多个染色体拷贝数丢失，表明CFT在基因上与炎症性肌纤维母细胞肿瘤不同。

 硬纤维瘤（DT）

DT是一种浸润性成纤维母细胞/肌纤维母细胞肿瘤，发病年龄广泛，好发于创伤/手术后的患者中。DT最常累及腹/胸壁和软组织，很少涉及胸膜，累及胸膜者具有局部侵袭性，无转移潜能。

大体观察，DT瘤组织边界不清，切面灰白实性粗糙。

显微镜下，瘤组织胶原间质丰富，排列呈漩涡状或席纹状；瘤细胞形态温和，排列呈束状，细胞核拉长，核仁不明显。

免疫组化染色，瘤细胞表达SMA，偶尔表达Desmin，但不表达CD34、S-100、ALK和CK，70%-80%的病例中可见B-catenin的细胞核表达。然而，在DT中，B-catenin的细胞核表达也并非特异性的，也可见于孤立性纤维性肿瘤、滑膜肉瘤、肉瘤和肉瘤样间皮瘤。

分子遗传学上，DT可见体细胞CTNNB1突变（通常是第3外显子的T41A、S45F或S45P），CTNNB1突变导致B-catenin蛋白的异常积累，并激活WNT通路。CTNNB1的分子检测可用于缺乏B-catenin表达的病例。目前，在DT的诊断中，B-catenin的免疫组化检测或CTNNB1的分子检测，只是理想标准，而不是基本标本，最终诊断要结合临床、形态、免疫组化及分子检测。

 滑膜肉瘤（SS）

SS是一种侵袭性肉瘤，其特征是SS18与SSX家族成员之一的融合。虽然累及四肢软组织最常见，但原发胸膜-肺的SS已有报道。

大体观察，滑膜肉瘤呈大而多结节状，切面呈棕灰色，有囊性变性、坏死和钙化。

显微镜下，滑膜肉瘤分为单相、双相或低分化型。单相滑膜肉瘤是最常见的亚型，瘤细胞为蓝染的梭形细胞，细胞核深染，背景是纤细的胶原蛋白，偶尔可见肥大细胞和小的鹿角血管。双相型滑膜肉瘤同时包含上皮细胞和梭形细胞成分。值得注意的是，单相滑膜肉瘤累及肺部，侵犯呼吸道上皮，形成类似双相滑膜肉瘤的外观。低分化滑膜肉瘤表现出细胞增多，甚至圆形细胞形态，类似于其他小圆细胞肿瘤。

免疫组织化学染色，滑膜肉瘤均可表达上皮标志物，例如CK、BCL2及CD99，而CD34、SMA、Desmin、SOX10均为阴性。TLE1对滑膜肉瘤很敏感，但特异性不是很高。胸膜滑膜肉瘤的鉴别诊断包括梭形细胞癌、胸腺瘤、肉瘤样/双相间皮瘤、孤立性纤维性肿瘤等。胸膜滑膜肉瘤和间皮瘤的部分免疫组化表达具有重叠性，例如，滑膜肉瘤和间皮瘤中均表达Calretinin。SS18-SSX融合特异性免疫组化对滑膜肉瘤具有显著的敏感性和特异性。

分子遗传学上，大多数滑膜肉瘤存在t（X；18）（p11；q11），SS18与SSSX1，SSX2融合，很少有SSX4融合。不常见的融合包括SS18L1::SSX1、EWSR1::SSX1、MN1::SSX1和SS18::NEDD4。对于所有部位的局限性滑膜肉瘤，组织学亚型（双相对单相）和SS18::SSX融合型（SSX1、SSX2），均不能预测生存率。

图2. 胸膜的其它梭形细胞肿瘤。（A）钙化纤维性肿瘤表现为孤立的少细胞胸膜结节。（B）在高倍镜下，钙化纤维性肿瘤在致密的胶原背景下，显示稀疏的纤维母细胞梭状细胞，并伴有局灶性钙化。（C）胸膜硬纤维瘤病可见温和的梭形细胞呈束状排列。（D）硬纤维瘤病瘤细胞细胞核局灶表达B-catenin。（E）胸膜-肺单相型滑膜肉瘤，可见均匀的梭状细胞，呈束状排列。（F）SS18-SSX融合特异性抗体的免疫组化染色阳性。

 神经鞘瘤

神经鞘瘤是一种良性肿瘤，源于Schwann细胞。胸腔内神经鞘瘤通常发生在后纵隔，很少发生在胸膜或肺。胸膜肺神经鞘瘤临床表现为偶发肿块、胸痛、呼吸困难或咳嗽。

大体观察，肿瘤外观呈球状，表面光滑，切面呈棕褐色至黄色，有时可见出血或变性。在某些病例中，可以看到附着的周围神经。

显微镜下，淋巴细胞在周围组织浸润明显。传统的神经鞘瘤可见致密的高细胞（Antoni A）和低细胞（Antoni B）区域的交替排列，具有透明的厚壁血管。高倍镜下，瘤细胞核呈纺锤状，可见Verocay体。少数肿瘤可见瘤细胞增生活跃、核分裂增加或退行性及异型性改变，上述改变，易误诊为恶性肿瘤。

免疫组化，瘤细胞表达S-100和SOX10，纵隔/腹膜后神经鞘瘤中，可见AE1/AE3表达。

在分子遗传学上，肿瘤组织可见NF2失活突变，也可见Hippo通路的激活。

 恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）

MPNST的诊断需要至少满足以下情况之一：

（1）存在肉瘤或良性周围神经源性肿瘤病史（通常是神经纤维瘤，很少是神经鞘瘤）；

（2）I型神经纤维瘤引起的肉瘤；

（3）免疫组化证据支持Schwannian来源的肉瘤。

与神经鞘瘤一样，胸腔内MPNST通常起源于后纵隔，很少起源于胸膜或肺。

大体观察，肿瘤切面呈漩涡状、鱼肉样改变，可见出血和坏死。

显微镜下，瘤组织高细胞区和低细胞区交替，瘤细胞呈梭形，呈束状排列于胶原-黏液样间质中，细胞核呈波浪状改变。瘤组织可见多形性、地图样坏死及核分裂增加。部分肿瘤包含异源性横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤或腺样、鳞样分化成分。这种情况下，需要与转移性黑色素瘤、神经鞘瘤、滑膜肉瘤和肉瘤样间皮瘤相鉴别。

免疫组化染色，S-100和SOX10在MPNST中呈斑片状表达。在部分病例中，S-100和SOX10表达缺失。在MPNST中，H3K27me3表达完全缺失，在肉瘤样癌、子宫内膜间质肉瘤和胸壁去分化软骨肉瘤中，H3K27me3可有不同程度的缺失。然而，H3K27me3的完全缺失，强烈提示MPNST的可能性。

分子遗传学上，MPNST涉及体细胞或胚系的NF1、CDKN2A或PRC2的突变。

图3. 神经鞘肿瘤。（A），胸膜神经鞘瘤呈球形，切面黄色，可见囊性变。（B）显微镜下，神经鞘瘤可见致密的高细胞（Antoni A）和低细胞（Antoni B）区域的交替排列。（C）神经鞘瘤可见弥漫性S-100表达。（D）MPNST可严重累及胸膜和胸壁；组织学上，它表现为高细胞和低细胞交替区域，呈羽毛状、漩涡状排列。（C）在高倍镜下，异型性的梭形细胞呈束状排列。（F）大约一半的MPNST显示H3K27me3表达完全缺失。 

与传统类型的MPNST不同，上皮样MPNST可见H3K27me3表达，涉及SMARCB1突变及INI1的缺失。

 炎性肌成纤维母细胞瘤（IMT）

IMT是一种纤维母细胞/肌纤维母细胞肿瘤。IMT可以局部复发，但远处转移罕见。

大体观察，IMT呈现质硬肿块，切面可见出血、变性及钙化。

显微镜下，肿瘤间质呈黏液及胶原样改变，常伴有淋巴细胞、浆细胞浸润。瘤细胞呈梭形，胞浆嗜酸，可见泡状核。细胞密度增加、核多形性、核分裂及坏死较为少见。

免疫组化染色，瘤细胞常表达SMA，偶尔表达Desmin，20%-40%的病例可表达CK，这易与肉瘤样间皮瘤或癌相混淆。由于炎症背景中可见大量的IgG4阳性的浆细胞，易误诊为IgG4相关的疾病。富于IgG4阳性浆细胞的IMT，ALK、ROS1、pan-TRK免疫组化染色阴性。

分子遗传学上，IMT涉及酪氨酸激酶的多种基因重排，大约一半的病例中有ALK重排，其余的病例中有涉及ROS1、NTRK3、RET或其他基因的融合。具有ALK重排的IMT，ALK的免疫组化弥漫阳性。同样，那些有ROS1或NTRK3融合的患者，分别可见ROS1或pan-TRK免疫组化弥漫阳性。

 滤泡性树突状细胞肉瘤（FDCS）

FDCS较为少见，具有滤泡树突状细胞的组织学和免疫表型特征。FDCS多为结外发生，常累及腹膜后、胃肠道或纵隔。

大体观，FDCS切面质地较硬，与周围组织界限不清。

显微镜下，瘤细胞排列呈合胞片状、轮状、结节状，瘤细胞外观呈梭形、卵形、上皮样至多形性，胞浆嗜酸性，核长到卵圆形，染色质分散，核仁小，核膜光滑。少许淋巴细胞均匀地分布在间质中，可作为疾病的诊断线索之一。一部分瘤细胞显示多核形态，可见血管性囊性变性或突出的黏液样间质。

免疫组化，瘤细胞通常表达多种滤泡树突状细胞标记物，如CD21、CD23、CD35、clusterin、D2-40、CXCL13、 SSTR2、FDCSP和SRGN。瘤细胞也可以表达S-100、CD68、EMA和claudin-4。背景的淋巴细胞通常为不成熟的T淋巴细胞。在40%-50%的病例中，可见TDT阳性的T细胞数量增加。

分子遗传学上，大多数FDCS具有复杂的基因突变，涉及NF-kB通路（如BIRC3、NFKBIA、TRAF3、SOCS3和TNFAIP3）和CDKN2A及TP53突变，在部分肿瘤中，可见克隆免疫球蛋白受体基因重排、 BRAF V600E突变和PD-L1、PD-L2的上调。

图4. 有明显炎症背景的间叶源性肿瘤。（A）胸膜-肺IMT显示水肿背景下梭形细胞束松散，并伴有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润。（B）免疫组化染色，该肿瘤ROS1阳性，提示ROS1重排。（C）胸膜-肺FDCS显示梭形-上皮样肿瘤细胞，胞浆嗜酸性，细胞边界不清楚。免疫组化结果显示，肿瘤细胞表达 CD21（D）和CD35（E）。（F）CD45染色突出显示了在肿瘤细胞中均匀分布的背景淋巴细胞。

 上皮样血管内皮瘤（EHE）

EHE是一种罕见的恶性血管肿瘤，以WWTR1::CAMTA1基因融合为特征，很少发生YAP1::TFE3或其他融合。临床表现类似于间皮瘤或转移癌。

大体观，肿瘤经常包围并沿裂隙和小叶间隔延伸到肺实质。

显微镜下，胸膜肺肿瘤在低倍镜下常表现为淋巴管样和肺泡样外观。高倍镜下，在黏液样透明的间质中，肿瘤细胞呈索状、小梁、巢状排列，细胞形态从上皮样到局灶状纺锤形，细胞质嗜酸不透明，细胞核不明显。胞浆内可见液泡。大多数肿瘤（除了伴有YAP1::TFE3融合的肿瘤）并没有显示出真正的血管结构和形成良好的血管通道，大多数肿瘤可见较小的异型性和较少的核分裂，但有一小部分肿瘤可见明显的多形性、坏死和较多的核分裂，这些特点与不良预后相关。

免疫组化染色，EHE表达内皮标记物，如ERG、CD31、CD34和FLI1，在一部分EHE肿瘤细胞可表达CK，这易误诊为转移癌或间皮瘤。瘤细胞核表达CAMTA，强烈提示CAMTA1重排，是EHE具有较高敏感性和特异性的标志物。TFE3阳性可见于伴有YAP1::TFE3基因融合的EHE中，TFE3既不敏感，也不具有特异性，也可见于CAMTA1::WWTR1融合的肿瘤中。YAP1 -C端表达缺失，提示YAP1::TFE3融合的EHE。

分子遗传学上，大多数EHE存在t（1；3）（p36；q25）染色体易位，导致WWTR1::CAMTA1融合。伴有YAP1::TFE3融合的EHE好发于年轻人，呈巢状生长，可见良好的血管形成。EHE较为少见的基因融合亚型，例如WWTR1::MAML2和WWTR1::ACTL6A，常累及心脏。

图5. EHE。（A）在低倍镜下，肿瘤显示透明间质，并侵犯肺实质，可见明显的肺泡样生长模式。（B）在高倍镜下，上皮样肿瘤细胞呈索状、小梁状排列，胞浆呈玻璃状嗜酸性和分散的胞浆内空泡。肿瘤细胞表达ERG（C）和CAMTA1（D）。

 促纤维增生的小圆细胞肿瘤（DSRCT）

DSRCT是一种具有EWSR1::WT1融合和多表型分化的恶性肿瘤。DSRCT具有高度侵袭性，预后较差。

大体观，肿瘤边界不清，呈多结节状，伴有坏死和出血。

显微镜下，瘤细胞嵌在胶原-结缔组织间质中，呈索状、巢状、片状排列，细胞核呈圆形-卵圆形，胞浆少，核仁不明显。在少数病例中，瘤细胞可呈现横纹肌样或上皮样形态。瘤细胞多形性不常见，坏死及核分裂常见。

免疫组化染色，瘤细胞可不同程度表达CK、EMA、Desmin（点灶状表达），不表达myogenin和myoD1。免疫组化表达的不典型，使DSRCT的诊断具有挑战性，鉴别诊断包括尤文氏肉瘤、滑膜肉瘤和神经内分泌癌。

分子遗传学上，DSRCT存在t（11、22）（p13；q12）染色体易位，导致EWSR1::WT1融合。WT1-C端的核表达，是DSRCT诊断的有力证据。DSRCT可高表达雄激素受体（AR），目前，AR成为DSRCT潜在的治疗靶点。

图6. DSRCT。（A）胸膜DSRCT可见卵圆形到纺锤状的肿瘤细胞巢，可见胶原到局灶状纤维增生的背景。（B）瘤细胞弥漫表达AE1/AE3。（C）NGS检测显示，DSRCT存在EWSR1:: WT1融合，EWSR1第8外显子与WT1第8外显子融合。

参考文献及书籍： 

Rerkpichaisuth V, Hung YP. Mesenchymal tumours of the pleura: review and update. Histopathology. 2024 Jan;84(1):163-182. doi: 10.1111/his.15035. Epub 2023 Sep 10. PMID: 37691389.