J Hepatol：浙江大学徐晓军等团队发现肝细胞中的CMPK2促进代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎的发展

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）是代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）进展的阶段，目前可用的药物治疗选择有限。

2025年7月，浙江大学徐晓军和中国药科大学肖易倍共同通讯在Journal  of Hepatology 在线发表题为“Hepatocellular CMPK2 promotes the development of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis”的研究论文。该研究利用Gene Expression Omnibus数据库和来自MASH患者的人肝组织，筛选MASH中差异表达基因。

通过肝细胞特异性过表达小鼠、条件性敲除小鼠及多种小鼠MASH模型，评估胞苷/尿苷单磷酸激酶2（CMPK2）的功能作用。通过表面等离子体共振成像结合间接酶活检测筛选CMPK2抑制剂。结果显示CMPK2作为线粒体DNA合成的重要酶，在肥胖MASH患者和高脂饮食诱导的MASH小鼠肝脏中显著上调。肝细胞特异性敲除Cmpk2显著减轻小鼠肝损伤、炎症及纤维化。通过基因操作或药理干预（使用诺迪氢愈创木脂酸，nordihydroguaiaretic acid）抑制CMPK2，能抑制Nlrp3炎症小体激活及肝细胞焦亡。诺迪氢愈创木脂酸还能缓解饮食诱导的代谢紊乱、炎症及纤维化。研究确立CMPK2为代谢功能障碍相关脂肪肝向MASH进展的关键介导因子，提示其作为代谢疾病潜在治疗靶点的价值。

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）影响全球约32.4%的人口，是一种常见的慢性肝病，带来沉重的健康和经济负担。其晚期阶段为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以炎症和肝细胞损伤为特征，可能进展为肝硬化或肝细胞癌。尽管对MASLD发病机制的认识已有显著进展，但驱动其进展的分子机制尚未完全阐明。虽然resmetirom是首个获FDA批准用于MASH的治疗药物，但临床试验显示，肝脏病理改善仅限于约25–30%的患者。因此，亟需发现有效治疗MASH的潜在靶点。

在MASLD的早期阶段，单纯性脂肪肝被认为较为良性，其脂质积累的过程和机制已有充分研究。然而，脂肪肝向MASH的转变涉及更复杂的机制。MASH进展过程中，脂质积累引发的脂毒性及线粒体功能障碍促进肝细胞死亡。死亡的肝细胞释放炎症介质，启动肝脏与其他器官之间复杂的病理性交互。此外，肠道屏障受损和细菌易位导致炎症和纤维化。炎症与细胞死亡是MASH进展的关键风险因素。值得注意的是，肝细胞内的炎症小体可介导代谢应激、炎症级联放大与纤维化的关系。其中，NOD样受体家族吡啶结构域含蛋白3（NLRP3）炎症小体在MASLD发病中发挥重要作用。

模式机理图（图片源自Journal of Hepatology）

NLRP3炎症小体是由NOD样受体（NLR）家族成员、适配蛋白ASC（凋亡相关斑点样蛋白）及前体caspase-1组成的多蛋白复合物。该复合物响应由代谢应激细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs），包括饱和脂肪酸、胆固醇及细胞因子，以及来自肠道微生物的病原相关分子模式（PAMPs）。激活后，NLRP3炎症小体促使caspase-1介导白介素（IL）-1β、IL-18及气孔蛋白D（GSDMD）蛋白的成熟，引发炎症和焦亡。焦亡是一种炎症性细胞死亡形式，表现为细胞破裂，由caspase-1和caspase-11/4/5介导的GSDMD裂解调控。GSDMD的N端区域触发焦亡，并与脂肪性肝炎密切相关。因此，靶向炎症小体激活是治疗MASH的有前景策略。

胞苷/尿苷单磷酸激酶2（CMPK2）主要定位于线粒体，调控线粒体DNA（mtDNA）合成。细菌脂多糖（LPS）刺激下，巨噬细胞中干扰素调节因子1（IRF1）转录上升，进而提升CMPK2表达。CMPK2介导的mtDNA合成产生活性氧（ROS）诱导的氧化mtDNA（ox-mtDNA）。氧化的mtDNA通过线粒体通透转变孔和电压依赖性阴离子通道释放到细胞质，激活NLRP3炎症小体。CMPK2在巨噬细胞中激活NLRP3炎症小体中发挥关键作用，并参与败血症、急性呼吸窘迫综合征、肝缺血再灌注损伤及骨关节炎等多种病理状态。此外，CMPK2加剧心血管和脑血管疾病的病理表型，但其在脂肪性肝炎发病中的具体功能尚不明确。因此，研究旨在明确CMPK2在脂肪性肝炎发展中的作用，并通过表面等离子体共振成像（SPRi）及酶活性检测筛选与其相互作用的小分子。

原文链接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)00014-5