Menin抑制剂治疗急性髓系白血病的新进展

Menin已成为急性髓系白血病（AML）的一个有前景的治疗靶点。Menin与MLL1的相互作用促进了白血病生成的致癌转录程序，这一过程在HOX介导的急性白血病中起关键作用，包括KMT2A重排（KMT2Ar）、核磷蛋白1突变（NPM1m）和NUP98重排（NUP98r）AML。它们促使了针对menin抑制剂的研发，用于治疗这些亚型。临床研究的成功促使revumenib最近获得FDA批准用于治疗KMT2Ar AML，同时还有许多试验正在研究menin抑制剂作为单一疗法以及与其他抗白血病药物联合使用的疗效。尽管menin抑制剂代表哲AML治疗的一个重大进展，但获得性耐药性正在成为一个影响疗效的新兴障碍。

《Trends in Cancer》近日发表综述，探讨了menin抑制的生物学依据，回顾了正在进行的menin抑制剂的临床研究以及临床开发中的可用数据，并探讨了治疗耐药机制和科学及临床进展的未来方向。

急性白血病中menin抑制的生物学基础

Menin是一种由位于11号染色体q13区的MEN1基因编码的核支架蛋白，在内分泌组织中作为抑癌基因发挥作用，其突变会导致多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）。然而，menin还通过与C末端核定位序列的相互作用发挥致癌作用，促进调控结合因子之间的相互作用，从而激活转录基因程序，包括HOXA基因簇和髓系生态病毒整合位点1（MEIS1），它们的上调与白血病密切相关。KMT2A重排（KMT2Ar）、核磷蛋白1突变（NPM1m）和NUP98重排（NUP98r）AML通常以异常的HOX基因表达为特征，这种异常赋予了白血病细胞自我更新和干细胞特性，从而介导白血病转化（图1）。

KMT2A也称为MLL1，位于11号染色体q23区，编码一种组蛋白甲基转移酶，在基因调控和造血过程中发挥关键作用。KMT2A有超过80种融合伙伴，KMT2Ar AML涉及染色体易位，导致融合癌蛋白与menin相互作用，促进异常的HOX基因表达和白血病生成。最常见的KMT2Ar是t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A，与中等预后相关，而所有其他KMT2Ar AML均属于高危疾病。然而最近的研究表明，所有KMT2Ar AML（包括KMT2A-MLLT3）均应归类为高危疾病。在接受商业化治疗的初诊（ND）患者中，KMT2Ar AML的完全缓解（CR）率低于年龄匹配的对照组（66% vs 77%；P=0.01）；复发风险也更高，5年累积复发率分别为66%和62%（P=0.04）。在复发/难治性（R/R）KMT2Ar AML患者中，与对照组相比，每增加一线治疗，复发风险也更高。总生存期（OS）在KMT2Ar AML中也较差，首次、第二次和第三次治疗后的中位OS分别为10.8个月、6个月和2.4个月，而AML对照组分别为2.1年、9.6个月和4.8个月（P<0.0001）。

NPM1是一种具有多种生物学功能的分子伴侣蛋白，在AML中经常发生突变。NPM1m AML归类为一种独特的临床亚型，在没有FLT3内部串联重复突变和高危细胞遗传学异常的情况下为低危疾病。野生型NPM1作为一种核质穿梭蛋白发挥作用，而NPM1m会导致异常的细胞质定位，但NPM1m的一个核部分可以直接结合与混合谱系白血病（MLL）共享的染色质靶点，包括HOX位点。虽然NPM1m在初诊AML中与低危相关，但在目前可用的治疗下，它对复发/难治性疾病的长期预后影响不大，从而突显了NPM1m和KMT2Ar AML都需要新疗法。事实上，虽然NPM1m在复发/难治性AML中与野生型NPM1相比显著更高的CR/CRi率相关（首次挽救治疗56% vs 37%；第二次挽救治疗33% vs 22%；第三次挽救治疗24% vs 14%），但它对首次、第二次和第三次挽救治疗后的无复发生存期和总生存期没有显著影响。

在NUP98r AML中，menin-MLL1相互作用也存在分子依赖性，导致类似的HOX和MEIS1基因上调。其他具有这种白血病生成转录谱或依赖menin或KMT2A的AML亚群也可能从这种治疗方法中受益，例如具有SET-NUP214或RUNX1-EVI1融合的AML。

早期的menin抑制的临床前研究包括诱导细胞生长停滞、下调MLL靶基因表达和造血分化，为menin抑制剂在AML中的进一步临床前和临床开发奠定了基础。临床研究的成功，以及最近美国食品药品监督管理局（FDA）批准menin抑制剂revumenib用于治疗具有KMT2Ar的复发/难治性AML，促使人们研究多种menin抑制剂作为单药以及联合化疗和其他靶向药物。这些疗法在AML中的影响是深远的，大约10%的成人急性白血病患者存在KMT2Ar（之前称为MLL），另外30%和2-3%的患者分别存在NPM1m和NUP98r。KMT2Ar在儿童白血病人群中进一步富集，尤其是在婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL）中，70%的病例涉及KMT2Ar。

临床开发中的Menin抑制剂

复发/难治性AML中的单药治疗

Revumenib（SNDX-5613）已在AUGMENT-101研究中进行评估，这是一项针对R/R KMT2Ar和NPM1m AML患者的I/II期、开放标签、剂量递增和扩展试验，在五个国家的22个临床中心开展（NCT04065399）（表1）。尽管该试验也纳入了ALL和混合表型急性白血病（MPAL）患者，但大多数（82%）为AML患者。由于Revumenib是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的底物，该研究包括两个平行的剂量递增队列，分别纳入使用和未使用强效CYP3A4抑制剂的患者。研究中实现了剂量比例暴露，稳态水平在大约48小时内达到，并且在两个组中均未发现药物蓄积。在AUGMENT-101的I期研究中，接受每日两次Revumenib治疗的患者在疗效分析人群中实现30%的完全缓解（CR）/完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率（18/60），包括多线R/R患者。78%的患者实现可测量残留疾病（MRD）阴性，至CR/CRh的中位时间为1.9个月，CR/CRh的持续时间为4.4个月。总缓解率（ORR）[CR/CRh/CR伴不完全血小板恢复（CRp）/CRi/形态学无白血病状态（MLFS）]为53%（32/60）；中位总生存期（mOS）为7个月，中位缓解持续时间（mDOR）为9.1个月。53例患者（78%）发生任何级别治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是心电图校正的QT间期（QTc）延长，占56%，这也是唯一识别到的剂量限制性毒性（DLT）。

这些令人鼓舞的结果促使研究进入II期，并在2024年美国血液学会（ASH）会议上展示了截至2024年2月的最新数据。该研究对97例和116例KMT2Ar患者的疗效和安全性进行了分析，CR/CRh率为23%，在18例接受MRD评估的患者中，61%实现MRD阴性，中位DOR为6.4个月。ORR为64%，在62例缓解患者中，21例（34%）接受了异基因干细胞移植（alloSCT）。在安全性人群中，106例（91%）患者经历≥3级TEAE，63例（54%）经历≥3级的TRAE，最常见的是发热性中性粒细胞减少症、血细胞减少症、分化综合征（DS）（15%；仅1例为4级，无5级）和QTc延长。表2详细描述了包括Revumenib在内的各药物的安全性数据。Revumenib的II期分析数据是向FDA提交新药申请的基础，该药物于2024年11月15日首次获得批准，用于治疗成人和儿童的KMT2Ar AML。Revumenib还在继续用于评估R/R儿童AML患者，这些患者具有KMT2Ar、NPM1m或NUP98r（NCT06177067）。值得注意的是，Revumenib还被用于治疗一名具有上游结合转录因子串联重复（UBTF-TD）的R/R AML患者，这是一种HOX介导的白血病，结果实现形态学缓解。尽管5个月后复发，但仍表明Revumenib在UBTF-TD AML中具有更广泛的临床应用潜力，并需要进行正式的临床研究。

Ziftomenib（KO-539）是一种每日口服的Menin抑制剂，已在KOMET001研究中进行评估，这是一项针对R/R AML患者的多中心、开放标签、多队列I/II期单药治疗试验，纳入具有KMT2Ar和NPM1m的患者（NCT04067336）。截至2023年8月的数据截止日期，已有83名患者接受了至少一次Ziftomenib治疗。安全性方面，在Ia期和Ib期中，最常见的≥3级TEAE包括贫血、发热性中性粒细胞减少症、肺炎和DS（15%）。研究期间共有60名患者死亡，主要原因为AML疾病进展，以及1例治疗相关死亡。此外，1例KMT2Ar患者在接受200 mg Ziftomenib治疗时因4级DS引发的心脏骤停死亡，导致研究中1000 mg剂量组被终止。此后，研究实施了DS缓解策略，以促进对DS的识别和早期使用皮质类固醇及降细胞治疗，此后未再出现4级或5级事件。然而事后分析显示，KMT2Ar患者中≥3级DS的发生频率更高。在Ib期中，200 mg剂量组（14名患者中的5名）和600 mg剂量组（18名患者中的4名）的DS发生率相似，且高于NPM1m患者中的发生率（200 mg剂量组6名患者中为0，600 mg剂量组20名患者中为1），促使研究限制Ib期后续入组，仅入组NPM1m患者。在初步疗效分析中，NPM1m组的CR率为35%，ORR（包括cCR和MLFS）为45%，cCR的mDOR约为6个月。在接受600 mg Ziftomenib治疗、达到CR并接受微小残留病（MRD）评估的6名患者中，有4名（67%）达到MRD阴性。接受异基因干细胞移植（alloSCT）的2名患者在分析时仍保持CR状态，其中1名患者接受了移植后Ziftomenib维持治疗。在KMT2Ar组中，CR率为17%（3/18）。

Bleximenib（JNJ-75276617）是一种每日两次口服的Menin抑制剂，正在一项针对R/R AML患者的I期研究中进行评估，纳入具有KMT2Ar和NPM1m的患者（NCT04811560），其初步结果在2024年ASH会议上进行了展示。共有146名复发性急性白血病患者接受治疗，其中包括132名AML患者。观察到的最常见的≥3级TRAE包括DS（7%）和血细胞减少症。在17名经历DS的患者中，有8例为≥3级，其中包括2例死亡。此外，还观察到1例3级QTc间期延长，被认定为DLT。在不同剂量组中，CR/CRh率分别为：每日两次45 mg时为18%，每日两次90/100 mg时为38%，每日两次150 mg时为40%。KMT2Ar和NPM1m患者群体之间的cCR率相似。在接受每日两次90/100 mg治疗的患者中，至首次缓解的中位时间为30天，mDOR为6个月。

Enzomenib（DSP-5336）是一种每日两次口服的Menin抑制剂，目前正在一项针对R/R急性白血病患者的I/II期试验中进行评估（NCT04988555）。有趣的是，除了KMT2Ar和NPM1m患者群体外，该试验还包括其他由HOXA9/MEIS1驱动的白血病亚群。该试验的初步结果在2024年ASH会议上进行了展示。共有84名患者入组，其中包括79名AML患者。1名患者报告了3级恶心和呕吐，11%的患者发生DS（未指定级别）。未观察到由DS或DLT引起的死亡或治疗相关死亡。在可评估疗效的人群中，23名KMT2Ar患者中CR/CRh率为30.4%，17名NPM1m患者中为47.1%。值得注意的是，1名具有Menin敏感的CALM-AF10融合的AML患者也达到CR。至CR/CRh的中位时间为1个月。通过qPCR观察到，在NPM1m和KMT2Ar患者群体中，干细胞标志物HOXA9、MEIS1和PBX3迅速减少。该临床试验正在进行中。

BN104是一种新型非共价结合的口服Menin抑制剂，每日两次给药，目前正在一项R/R AML患者的I/II期研究中进行评估（NCT06052813）。该研究的I期部分的初步结果在2024年ASH会议上进行了展示。该研究除了纳入KMT2Ar和NPM1m患者群体外，还纳入NUP98r患者群体，截至数据分析时共有20名患者入组。60%的患者出现≥3级治疗TEAE，35%的患者出现≥3级TRAE，包括发热性中性粒细胞减少症和肺炎。出现2例2级DS和1例1级QT延长，未观察到DLT。在9名可评估疗效的患者中，CR/CRh率为33.3%，至首次缓解时间为0.9个月。2名患者接受了alloSCT。BN104还下调了与Menin相关的白血病基因表达，包括HOXA和MEIS1。此外，BN104还抑制FLT3的表达，突显其与FLT3抑制剂联合用于FLT3突变AML的潜力。

R/R AML中的联合治疗

很多研究探讨了Menin抑制与其他AML治疗（如BCL2抑制剂）的潜在协同作用，强调了联合治疗的作用，目前正在进行将Menin抑制剂纳入AML联合治疗。具体而言，Menin抑制已被证明可以降低BCL2水平，导致在经过Menin抑制和维奈克拉治疗的细胞系和患者来源的AML细胞中出现协同致死性。此外，还观察到Ziftomenib与维奈克拉以及其他多种针对凋亡、细胞周期、DNA损伤和染色质调控的药物具有协同的白血病细胞杀伤作用。多模式联合治疗可能在缓解治疗耐药性方面也非常重要，因为高强度或低强度化疗的降细胞作用可能减少克隆选择和相关耐药细胞群体的发展，尽管仍需要进一步研究来证实。

Revumenib已用于R/R KMT2Ar、NPM1m或NUP98r AML，联合地西他滨/ cedazuridine和维奈克拉。初步I/II期数据已在2024年美国ASH年会上展示，相关临床试验正在进行中（NCT05360160）（表3）。最常见的≥3级TEAE为发热性中性粒细胞减少症和肺部感染。3%的患者发生≥3级DS。在33名入组患者中，NPM1m、KMT2Ar和NUP98r患者的CR/CRh率分别为50%、44%和60%，其中88%的患者在评估时达到MRD阴性。ORR（包括CR/CRh/CRp/CRi/PR/MLFS）在NPM1m、KMT2Ar和NUP98r患者中分别为67%、88%和100%。CR/CRh患者的mDOR尚未达到。39%的患者接受了alloSCT。中位随访时间为9.3个月，6个月OS为68%。

Bleximenib也在一项Ib期研究中与阿扎胞苷和维奈克拉（aza/ven）联合用于治疗R/R KMT2Ar和NPM1m AML（NCT04811560）。在2024年欧洲血液学会大会上展示的初步结果显示，在45名接受治疗的患者中，60%（27名）发生≥3级TRAE，其中最常见的包括血小板减少症（29%）、白细胞减少症（24%）、中性粒细胞减少症（22%）和发热性中性粒细胞减少症（22%）。未观察到DS或QTcF间期延长，也未出现DLT。在21名可评估疗效的患者中，CR/CRh率为24%，cCR（包括CR/CRh/CRi）为48%，ORR为86%。至首次缓解的中位时间为23天，达到cCR的中位时间为52天。在缓解的患者中，有9名接受了alloSCT。

正在进行的临床试验（表4）方面，在一项I期研究中，Ziftomenib与Quizartinib联合用于治疗具有FLT3突变以及同时存在NPM1m、KMT2Ar或NUP98r的R/R AML（NCT06769490）。在另一项I期研究中，Ziftomenib与FLAG-IDA、低剂量阿糖胞苷和吉瑞替尼联合用于治疗具有NPM1m或KMT2Ar的R/R AML（NCT06001788）。此外，Ziftomenib还在多项针对儿童人群的试验中进行评估，包括与aza/ven联合以及与维奈克拉+ gemtuzumab联合（NCT06376162、NCT06397027、NCT06448013）。BN104正在一项I/II期试验中与强化疗或aza/ven联合用于治疗具有KMT2Ar、NPM1m和NUP98r的R/R AML（NCT06746519）。Revumenib正在一项II期试验中与氟达拉滨和阿糖胞苷联合用于治疗具有KMT2Ar的R/R  AML（NCT05761171）。此外，还有针对Revumenib与维奈克拉联合治疗KMT2Ar和NPM1m AML MRD的研究（NCT06284486），以及Revumenib和Ziftomenib作为alloSCT后AML维持治疗的研究正在进行中（NCT06575296、NCT06440135）。

初诊AML中联合强化疗

KOMET-007是一项I期研究，旨在评估Ziftomenib联合阿糖胞苷+柔红霉素（7+3）、aza/ven和我看你了在具有KMT2Ar和NPM1m的ND或R/R AML中的安全性、耐受性和初步抗白血病活性（NCT05735184）。2024 ASH会议上展示了Ia期的初步结果。在数据截止时，已完成疗效评估的51名初诊患者接受Ziftomenib联合7+3治疗。在NPM1m患者中，Ziftomenib联合7+3治疗的CRc（包括CR/CRi/CRh）为100%（NPM1m患者），83%（KMT2Ar患者）和91%（总体人群），其中76%的评估患者达到MRD阴性。最常见的≥3级TEAE和TRAE包括发热性中性粒细胞减少症、血细胞减少症、败血症、肺炎和DS（2%）。在不同剂量和NPM1m及KMT2Ar患者中，中性粒细胞和血小板恢复的中位时间分别为26-33天。在中位随访时间为19周时，OS和DOR尚未达到，且有10名患者接受了移植。

Bleximenib也在一项Ib期研究中进行评估，联合强化阿糖胞苷和柔红霉素/伊达比星治疗，随后进行阿糖胞苷巩固治疗，用于具有KMT2Ar和NPM1m的初诊AML（NCT05453903）。2024年ASH会议上展示的初步结果显示，共有28名患者接受治疗，最常见的≥3级TEAE包括发热性中性粒细胞减少症、血细胞减少症、败血症、肺炎、恶心、口腔炎、γ - 谷氨酰转移酶升高和低血压。还观察到1例脑血管意外。未观察到DS或QTc间期延长。在21名患者的疗效分析中，81%的患者达到CR/CRh（NPM1m患者为77%，KMT2Ar患者为88%），86%的患者达到CR/CRh/CRi。有3名患者接受了alloSCT。在达到初始原始细胞清除的患者中，血小板和中性粒细胞恢复的中位时间分别为32天和33天。

在正在进行的研究中，Revumenib正在一项I期研究中进行评估，联合强化疗和midostaurin用于具有FLT3突变和KMT2Ar的初诊AML（NCT06313437），以及在两项I期研究中联合7+3和维持单药治疗用于具有KMT2Ar和NPM1m的初诊AML（NCT06226571，NCT05886049）。

初诊AML中联合非强化治疗

作为KOMET-007研究（NCT05735184）的一部分，共评估了54名R/R患者，接受Ziftomenib联合Aza/ven治疗，结果在2024年ASH会议上展示。在NPM1m患者中，Ziftomenib联合aza/ven治疗的CRc率为50%；在KMT2Ar患者中，CRc率为15%。NPM1m和KMT2Ar人群的ORR分别为68%和33%。在之前接受过维奈克拉治疗的患者中也观察到缓解。在毒性方面，最常见的≥3级TEAE和TRAE为血细胞减少症和感染。8%的患者发生≥3级DS。未报告DLT或Ziftomenib引起的QTc间期延长。

此外，作为BEAT-AML研究（NCT03013998）的一部分，Revumenib联合aza/ven在具有NPM1m和KMT2Ar的初诊老年AML患者中的I/II期研究正在进行中，初步数据在2024年欧洲血液学会会议上展示。在26名入组患者中，1名（4%）和3名（12%）分别经历≥3级DS和QTc间期延长。在可评估疗效的患者中，cCR（包括CR/CRh/CRi）为96%，ORR为100%，92%的患者达到MRD阴性，3名患者（13%）接受了移植。

一项III期研究即将开展，评估Revumenib+阿扎胞苷/维奈克拉对比安慰剂+阿扎胞苷/维奈托克在具有KMT2Ar和NPM1m的初诊AML中的疗效（NCT06652438）。此外，还有一项III期研究即将开展，评估Bleximenib + 阿扎胞苷/维奈克拉对比安慰剂+阿扎胞苷/维奈克拉在具有KMT2Ar和NPM1m的初诊AML中的疗效（cAMeLot-2，NCT06852222）。Revumenib还在一项I期研究中与吉瑞替尼联合用于具有FLT3突变以及KMT2Ar或NPM1m的R/R AML（NCT06222580），以及在老年患者中与阿扎胞苷/维奈克拉联合用于具有KMT2Ar或NPM1m的初诊AML（NCT03013998）。

单药治疗R/R ALL

Menin抑制剂的临床研究不仅在AML中取得进展，还在R/R ALL中取得治疗突破。作为AUGMENT-101研究的一部分，开展了一项针对R/R KMT2Ar和NPM1m急性白血病患者的I/II期试验（NCT04065399），在I期报告的56名患者中，有11名ALL，其中10名可评估疗效的ALL患者中有4名（40%）实现形态学缓解。在最新的II期报告中，116名患者中有21名（18%）为ALL，在总体疗效人群中，CR+CRh率为23%，中位DOR为6.4个月。Bleximenib和Enzomenib也在R/R ALL中进行了评估，在Bleximenib治疗R/R KMT2Ar和NPM1m AML的I期研究中，121名患者中有6名为ALL（NCT04811560）。此外，在Enzomenib治疗R/R 急性白血病的I/II期试验中，22名KMT2Ar患者中有2名为ALL（NCT04988555）。尽管目前尚未提供ALL亚组的反应数据，但在总体治疗组中观察到了缓解，且安全性特征可接受。

DS的识别与风险

在上述讨论的临床试验中，对不良事件的密切监测揭示了与Menin抑制剂相关的常见毒性特征,其中DS是AML治疗中Menin抑制最常见且可能致命的并发症。DS以全身炎症反应综合征为特征，伴有发热、低血压、肺部和外周水肿、胸腔和心包积液以及急性肾损伤等体征和症状。DS常被误归因于其他疾病，如感染或疾病进展，需要及时使用全身性皮质类固醇治疗，并在某些情况下结合降细胞治疗。在Revumenib的II期试验和Ziftomenib治疗R/R AML的I/II期试验中，分别观察到15%的患者出现≥3级DS，其中1例KMT2Ar AML患者在接受Ziftomenib治疗时因4级DS引发的心脏骤停死亡。在Bleximenib的I期试验中，也有2例患者因≥3级DS死亡。尽管目前尚未报告Enzomenib和BN104的早期试验中有因DS导致的死亡，但需要更多数据来更好地了解这些药物的DS风险。

Menin抑制耐药机制

Menin抑制耐药的出现是临床反应持久性的重要限制因素，目前正探索多种耐药机制。通过对患者样本、CRISPR突变筛查和患者来源异种移植模型的研究，发现影响Menin上Revumenib结合位点的MEN1基因体细胞突变。这些突变破坏了Revumenib与Menin的结合，但并未减弱Menin与MLL之间的结合，从而恢复了下游转录程序。在AUGMENT-101试验中，接受Revumenib治疗的患者中有38%检测到MEN1突变，其中T349、G331和S160是最常见的耐药介导残基，M327也有涉及。Menin与Revumenib相互作用的X射线共晶结构显示，M327、G331和T349靠近W346残基，后者通过强氢键与Revumenib相互作用。Menin耐药突变通过位阻和破坏其与W346的氢键来置换Revumenib，尤其是在涉及M327残基的突变中。在KOMET-001试验中，仅发现1例接受Ziftomenib治疗的患者出现了Menin耐药突变，且Ziftomenib对G331R和T349M突变（这些突变使Revumenib耐药）仍具有体外活性，但由于使用了灵敏度较低的测序平台，与AUGMENT-101样本分析的比较较为困难。尽管目前MEN1耐药突变筛查仍处于研究阶段，但更多关于耐药突变分析在预测临床结果中的效用以及对Menin抑制剂耐药突变发生率的深入了解，对于指导其在常规临床实践中的应用至关重要。此外，需要开发具有活性的第二代Menin抑制剂，以对抗野生型和突变型MEN1蛋白，BTC-86正在为此目的进行新药临床试验申请（IND）启用研究。

联合治疗也可能对克服耐药性至关重要，临床前研究发现IKZF1/IKAROS是KMT2Ar AML中的一个重要治疗靶点，这促使研究新型IKAROS降解剂Mezigdomide与Menin抑制剂在MEN1突变患者来源异种移植模型中的联合应用。这种联合治疗改善了生存率，并预防和克服了MEN1耐药突变，突显了Mezigdomide与Menin抑制剂联合治疗克服治疗耐药的潜力。此外，CRISPR筛选和药理学研究在人类和小鼠KMT2Ar AML模型中揭示，非典型Menin靶点如MYC（通常在Menin抑制下被下调）可以通过多梳抑制复合体1.1（PRC1.1）的缺失而被表观遗传激活。还描述了在Menin抑制剂耐药白血病细胞中被抑制的非典型肿瘤抑制转录程序。如果这些程序的激活被遗传或表观遗传破坏，即使持续抑制HOXA和MEIS1基因表达，也可能发展出Menin抑制剂耐药性。

哪种Menin抑制剂“最佳”？

随着多种Menin抑制剂正在进行临床试验，对这些药物进行比较分析是合理的，以便在临床实践中为个体患者选择最合适的药物。在R/R患者中，Revumenib、Ziftomenib、Bleximenib、Enzomenib和BN104的可用数据表明，这些药物的缓解率和DOR相似。然而，这种评估受到跨试验比较的挑战、不同研究中患者人群的差异以及试验间缓解率报告差异的限制。鉴于似乎相似的缓解率和DOR，所谓的“最佳”药物可能是与治疗耐药性相关性最小的那种。目前，关于耐药突变的最详细数据是针对Revumenib的，如上所述。

尽管已经对Ziftomenib进行了评估，但由于测序平台方法的不同，其耐药模式不能与Revumenib可靠地进行比较，而其他Menin抑制剂的耐药性分析仍有待观察。最后，毒性也是重要的考虑因素，尽管在Enzomenib和BN104的可用数据中，任何级别和高级别DS的发生率似乎较低，但仍需要更成熟的分析来可靠地比较安全性数据。QTc间期延长在Revumenib中最为常见，因此，对于有心脏病史或心律失常风险的患者，这可能是一个重要的治疗考虑因素。然而，尽管没有显著QTc间期延长或CYP3A4抑制作用的药物具有一定的优势，但指导Menin抑制剂选择的最关键因素可能涉及耐药模式以及相关的长期缓解和生存数据。

总结与未来展望

Menin抑制剂的出现彻底改变了具有KMT2Ar、NPM1m和NUP98r的AML患者的治疗格局，同时也为那些具有白血病生成的HOXA和MEIS1转录上调特征以及对Menin或KMT2A存在生物学依赖的患者扩展了治疗可能性。定义可能从这类药物中受益的AML人群仍然是一个重要的研究领域（见未解决的问题）。此外，了解治疗耐药机制以及KMT2Ar、NPM1m和NUP98r AML的哪些特征预示着治疗获益的可能性较低，是这一领域的核心问题。现有数据表明，使用Revumenib和Ziftomenib可能会出现MEN1耐药突变的风险，未来需要更多工作来描述Menin抑制剂的耐药突变模式，并使用统一的测序方法来定义它们的相对发生率，以便对药物进行比较。随着BTC-86等第二代Menin抑制剂的出现，它们对野生型和突变型MEN1都有活性，这是一个令人兴奋的发展，迫切需要更多研究来探索如何最好地克服Menin抑制剂的耐药性。

重要的是，随着大量Menin抑制剂作为单药治疗以及与其他抗白血病药物（包括强化/非强化疗和靶向治疗）联合治疗正在进行临床研究，为个体患者选择最佳治疗方案将变得复杂。例如，尽管观察到Revumenib更常出现QT延长，但Ziftomenib和Bleximenib可能表现出更具侵袭性的DS，个体化的治疗决策需要根据药物的长期安全性和毒性数据来指导。了解KMT2Ar患者使用Ziftomenib时DS发生率较高的情况，也可能对优化这部分患者的治疗很重要。最后，观察到Menin抑制剂与强化和非强化化疗联合使用时的高缓解率，引发了这样一个问题：即使在年轻、健康的患者中，非强化联合方案是否也适用于计划接受alloSCT的患者？

参考文献

Trends Cancer . 2025 Jul 3:S2405-8033(25)00144-X. doi: 10.1016/j.trecan.2025.06.002.