Adv Sci：江南大学孙嘉等团队研究揭示了CLP作为哮喘治疗靶点的潜力

过敏性哮喘是一个全球性的重要健康问题，其特征是慢性气道炎症。目前的治疗方法只能缓解症状，由于其复杂的病理机制，无法治愈该疾病。花生四烯酸代谢产生的脂质介质在哮喘的免疫调节中起着关键作用。此前，辅酶类蛋白 (CLP) 被证实为体外白三烯生成的调节剂。然而，其在哮喘中的作用尚不清楚。

2025年6月26日，江南大学孙嘉及卡罗林斯卡医学院Olof Rådmark共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Coactosin-Like Protein Reduces Prostaglandin D₂ Production in Alveolar Macrophages and Alleviates Allergic Airway Inflammation”的研究论文，该研究发现，用屋尘螨 (HDM) 诱发的 CLP 缺陷型 (Cotl1^−/−) 小鼠表现出加剧的气道炎症、巨噬细胞极化和 2 型免疫反应。

CLP 缺陷导致支气管肺泡灌洗液 (BAL) 和肺泡巨噬细胞 (AM) 中的前列腺素 D2 (PGD2) 水平升高，从而激活免疫细胞上 Th2 细胞表达的 PGD2 受体趋化受体同源分子 (CRTH2)。值得注意的是，HDM暴露降低了野生型(WT)小鼠的肺部CLP水平，而Cotl1^-/-巨噬细胞中CLP的过表达降低了HDM诱导的支气管肺泡灌洗液(BAL)中的PGD2水平，并减轻了炎症。与WT AM相比，Cotl1^-/- AM加剧了HDM诱导的气道炎症，并且这种效应依赖于CRTH2信号传导。这些研究结果表明，CLP调节巨噬细胞极化并抑制PGD2-CRTH2通路，从而减轻了气道炎症，凸显了CLP作为哮喘治疗靶点的潜力。

过敏性哮喘是一种依赖于辅助性T细胞2 (Th2)的慢性气道炎症，与气道重塑相关。近年来，过敏性哮喘的患病率显著上升，给全球带来了沉重的健康和经济负担。吸入性皮质类固醇等抗炎药物是治疗过敏性哮喘的主要药物，但据报道，它们会引起不良反应，包括肾上腺功能抑制、生长速度减慢、代谢改变和行为异常。此外，许多接受吸入性皮质类固醇治疗的患者仍然有症状。花生四烯酸 (AA) 代谢是过敏性哮喘病理生理学的核心，因为它会产生一系列生物活性介质，例如前列腺素 (PGs)。在过敏性哮喘中，前列腺素D₂ (PGD₂)，一种主要的前列腺素类物质，通过其在Th2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTH2)，参与哮喘的发生发展。此外，CRTH2介导的信号可增强Th2细胞在肺泡巨噬细胞中产生白细胞介素IL-4、IL-5和IL-13。然而，针对这些介质的有效药物仍然有限。因此，识别和靶向参与AA代谢的关键蛋白可能为预防过敏性哮喘提供新的策略。

辅肌动蛋白样蛋白(CLP)是肌动蛋白解聚因子同源性家族的成员，调节各种细胞中的肌动蛋白动力学。我们之前的研究表明，CLP与5-脂氧合酶(5-LO)结合，作为稳定支架，增加酶活性，从而影响AA代谢。在单核细胞中，CLP敲低可减少白三烯(LT)的形成，并抑制5-LO从胞质溶胶易位到核膜。最近的一项研究表明，与健康对照组相比，哮喘患者的气道黏液中的CLP下调。这些研究表明，CLP可能参与了哮喘的发病机制。通过调节AA通路的平衡来抑制气道炎症。然而，CLP对体内过敏性气道炎症的影响尚不明确。为了解答这个问题，作者构建了一个CLP缺陷小鼠模型，并将其暴露于屋尘螨(HDM)中。我们的研究突显了CLP作为哮喘治疗靶点的潜力。

图1 屋尘螨过敏原在Cotl1^−/−小鼠中诱发更严重的支气管炎症（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501673