Eur Heart J：非类固醇MR拮抗剂Finerenone调节慢性肾病合并2型糖尿病患者血浆蛋白谱的纵向分析

亮点摘要

• 本研究基于FIGARO-DKD三期临床研究，首次系统揭示了非类固醇矿物皮质激素受体拮抗剂（MRA）Finerenone在血浆蛋白组中的动态调控特征。

• Finerenone不仅调节经典的RAAS通路相关蛋白，还显著影响纤维化、免疫炎症、能量代谢及神经内分泌等多重生物通路。

• 其中，神经肽Y（NPY）作为一种血管收缩性神经肽，被Finerenone持续下调，揭示了其可能的新型治疗机制和靶点价值。

研究概述

近日，发表在European Heart Journal上的一项后期分析，深度挖掘了FIGARO-DKD试验中Finerenone对血浆蛋白组的影响。该研究涵盖929名慢性肾病（CKD）合并2型糖尿病（T2D）患者，样本来自21个国家115个研究中心。在长达4年的随访期间，通过高通量蛋白组学平台（Olink Explore3072）检测近3000种生物标志物，采用线性混合模型分析Finerenone与安慰剂组间的蛋白质表达差异，厘清了Finerenone多维度的分子作用网络及其潜在的心肾保护机制，为其临床应用提供了更为丰富的生物学依据。

研究背景

Finerenone是一种非类固醇选择性矿物皮质激素受体拮抗剂，已经在多个大规模临床试验中显示出对CKD和T2D患者心血管及肾脏结局的显著改善效果，且在射血分数≥40%的心力衰竭患者中减少心衰事件和心血管死亡风险。现有的动物及临床前研究显示Finerenone可减轻心肾器官的结构损伤，降低蛋白尿和钠潴留，伴随炎症及纤维化相关生物标志物的显著下降。但关于Finerenone在人类体内影响全景蛋白组的详细情况尚缺乏，此项研究旨在填补这一空白，系统描绘Finerenone治疗下的动态蛋白表达变化及相关生物通路，为理解其广泛的临床获益机制提供分子层面证据。

研究方法

本项研究为FIGARO-DKD临床试验的生物标志物亚组分析，共纳入929例患者，分为Finerenone组（474例）和安慰剂组（455例）。所有患者均合并CKD和T2D，基础均使用RAAS抑制剂治疗。研究采用Olink Explore3072蛋白组学平台，纵向检测4个月至48个月内共计4193份血浆样本，涵盖2941种蛋白质标志物。通过线性混合模型（考虑治疗组、时间点、性别及其交互作用），结合严格的多重检验校正（FDR q≤0.01），识别出对Finerenone响应的蛋白标志物。进一步运用R语言包bc3net进行生物路径富集分析，探讨Finerenone调控的关键生物学路径及其演变。

主要研究结果

1. 患者基线特征

所有患者均在试验前接受RAAS抑制剂治疗。

2. Finerenone调节的关键蛋白标志物

• 总计273个蛋白质在Finerenone组与安慰剂组中显示显著差异（FDR q ≤ 0.01），其中156个在两个及以上连续时间点显著改变，28个在所有测量时间点（4月至48个月）稳定存在差异。

• 具体蛋白质中，Neuropeptide Y（NPY）、B型利钠肽（BNP）和线粒体肌酸激酶（CKMT1A/B）呈持续下调趋势。

• Apolipoprotein-L1（APOL1）、小GTP酶Rab-6A（RAB6A）及免疫激活标志物CD69显著上调。

图：Finerenone诱导的血浆蛋白组变化及相关通路

3. 经典RAAS通路及电解质变化

• Finerenone显著调控肾素、其底物血管紧张素原（AGT）和促肾上腺皮质激素（POMC），表明对RAAS通路的强烈调节作用。

• 血清钾（K+）和钠（Na+）轻微变化，符合MR阻断的反馈调节预期。

4. 生物路径富集分析

• ECM重塑及纤维化通路：Finerenone治疗2年以上后，纤维连接蛋白（Fibronectin）和骨桥蛋白（Osteopontin）明显下降，提示其抗纤维化效应。

• 矿物皮质激素分泌及血流动力学调节通路：确认了Finerenone对MR/RAAS靶点的有效作用。

• 凝血与止血通路：相关蛋白表达变化反映Finerenone对血液动力学和血液系统的潜在影响。

5. 神经肽Y（NPY）与其他标志物的临床及生物学意义

• NPY是一种具有多效性的神经激素，具有显著的血管收缩作用，其持续下调可能解释Finerenone改善心血管重构和肾病进展的机制之一。

• 现有文献表明，NPY的异常升高与不良心脏重塑和肾功能恶化密切相关。

• 其他如NTF3（神经营养因子-3）、CD69（T细胞活化标志物）、ANGPTL2（促炎性脂肪因子）、RAB6（细胞内运输蛋白）及APOL1（高密度脂蛋白成分，相关于蛋白尿性肾病）均提示Finerenone广泛调控神经内分泌、免疫调节及能量代谢的复杂网络。

研究价值与意义

本项研究通过高通量蛋白组学手段，拓宽了人们对Finerenone作用机制的认知，不再局限于其对RAAS及矿物皮质激素受体的调控，而是揭示了其对心肾病患者神经内分泌、纤维化、免疫炎症、能量代谢及血液动力学等多重通路的综合调节。NPY的持续下调尤为引人注目，提示这一神经肽有望成为Finerenone心肾保护新靶点。此外，部分免疫和代谢标志物的变化，反映Finerenone可能通过免疫调节和能量代谢平衡参与病理改善，提供未来多靶点治疗设计的新思路。

虽然本项分析为随机对照试验的后期亚组分析，缺乏基线蛋白组数据，但由于母体随机分组的均衡性，该发现具有较高可信度。研究结果需进一步通过机制实验和前瞻性研究验证其临床意义。整体而言，该研究极大深化了Finerenone作为新型非类固醇MRA的分子作用图谱，助力精准治疗策略的制定，为CKD和T2D合并心血管疾病患者提供新的管理思路。

原始出处

Berger M, MacNamara A, Ferreira JP, Kolkhof P, Voss S, Skubala A, Scalise A, et al. Finerenone effects on biomarkers: an analysis from the FIGARO-DKD trial. Eur Heart J. 2025;00:1-5. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf316