微小癫痫持续状态 (subtle status epilepticus，SSE)

论坛导读：微小癫痫持续状态（subtle status epilepticus, SSE）作为一种危重而隐匿的癫痫持续状态亚型，其特征表现为显著脑电图痫样放电与轻微临床症状的分离现象。研究表明SSE的发病与CALHM1离子通道功能障碍导致的ATP释放异常、GABA能抑制减弱以及神经网络重组密切相关。诊断上，高密度微电极阵列和动态脑功能网络分析实现了毫秒级时空精度的异常放电监测，而基于萨尔斯堡标准的新型脑电图诊断框架显著提升了诊断特异性。治疗上从传统抗癫痫药物扩展到靶向调控（如司替戊醇联合生酮饮食）和神经调节技术，个体化多模式干预可改善超难治性病例预后。

癫痫持续状态（SE）是最常见的神经系统急症之一。早期定义为持续超过30min的连续癫痫发作活动，或持续超过30min的间歇性但重复癫痫发作活动，发作间期意识未恢复。然而，鉴于孤立性癫痫发作很少持续超过5min，因此SE的定义进行了修订。现在SE被定义为超过5min的连续癫痫发作或两次或更多次离散的癫痫发作，其间意识不完全恢复。由于该定义不包括所有类型的癫痫，国际抗癫痫联盟（ILAE）于2015年更新了该定义，将t1和t2两个时间点包括在内，并纳入了SE的基本病理生理学。

根据新的定义，SE被定义为一种由负责终止癫痫发作的机制失效或引发异常延长癫痫发作的机制引起的疾病。t1代表持续的癫痫发作活动被认为是延长的、不太可能自发停止并且应该被治疗的时间。第二个时间点t2是持续的癫痫发作活动对长期并发症构成重大风险的时间。如果不及时治疗，SE可导致神经元死亡、神经元损伤和神经元网络的改变，这取决于癫痫发作的类型和持续时间。对于全面性惊厥性癫痫持续状态（GCSE），根据动物研究和临床数据，t1为5min，t2为30min。然而，t1和t2在其他类型SE中的定义并不明确，包括非惊厥性SE（NCSE）。对于意识受损的局灶性SE，ILAE建议t1为10min，t2为60min以上。

SE可表现为不同形式，由各种病因引起。基础病因和癫痫发作持续时间是预后的最重要决定因素。及时治疗SE至关重要，因为持续的癫痫发作活动可引起神经元损伤，并增加发病率和死亡率。在严重的情况下，SE可进展为（1）难治性SE（RSE），定义为一线（苯二氮卓类）和二线（左乙拉西坦、苯妥英钠、丙戊酸钠或苯巴比妥）抗癫痫药物（ASM）治疗无效和（2）超级难治性SE（SRSE），即在麻醉治疗开始、减量或停止24小时后出现持续或复发性癫痫发作。

非惊厥性癫痫持续状态(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)是指脑电图上持续的痫样放电，导致非惊厥性癫痫发作，表现为失语、遗忘、意识障碍或行为改变，有时也可出现自动症、眼球偏斜、眼球震颤样运动(常为水平性)或面部、口周、腹部及肢体轻微抽动等。GCSE后NCSE又称“微小癫痫持续状态(subtle status epilepticus，SSE)”。通常SSE由GCSE治疗不充分、治疗延迟或未治疗引起，表现为EEG持续性痫样放电，但临床上无运动。

SSE作为一种特殊亚型逐渐被认识——其特征表现为显著的脑电图痫样放电与轻微甚至缺如的临床症状之间的分离现象。这种分离使得SSE成为癫痫领域最具诊断挑战的病症之一。根据流行病学研究，SSE约占所有癫痫持续状态病例的15%-20%，在老年人群及结构性脑损伤患者中发病率显著升高。

SSE临床表现复杂多样，但具有核心症状学特征：意识障碍呈波动性，轻微运动现象（如眼睑扑动、手指震颤）以及自主神经改变。根据国际抗癫痫联盟(ILAE)最新分类框架，SSE可分为两大亚型：

局灶性SSE：最常见类型，约占60%以上。表现为①意识模糊状态呈嗜睡或朦胧状态，时间-空间定向力减退，但可保留部分简单指令执行能力；②口咽部自动症（如咂嘴、吞咽动作）或持续性言语重复；③局限于面部或单侧肢体的节律性肌阵挛，振幅轻微需仔细观察。

全面性SSE：主要见于遗传性癫痫综合征患者，特征包括：①失神持续状态：持续数小时至数天的意识混浊状态，伴反应速度下降，常见于儿童青少年；②肌阵挛持续状态：全身性微小肌阵挛抽动，尤其在Dravet综合征患儿中多见；③特殊综合征关联：如Dravet综合征患儿中，约80%经历发热诱发的SSE，其中25%进展为超难治性状态，需ICU监护救治。

SSE的确诊高度依赖脑电图监测。2015年ILAE癫痫持续状态专委会更新了诊断框架，强调脑电图异常与临床症状分离是其核心特征。2022年萨尔斯堡NCSE诊断标准为SSE提供了更精确的诊断工具：

1.前期GCSE，即临床持续癫痫发作伴EEG持续痫性放电。

2.GCSE临床发作终止后，EEG>25次/10s癫痫样放电(epilepiform discharge，ED)，并符合以下标准。

(1)反复癫痫样放电(>2.5Hz/s)，

(2)反复癫痫样放电(≤2.5Hz/s)，或节律性8/0活动(>0.5Hz)，同时符合以下条件之一。①予AEDs后EEG和临床发作改善；②微小临床发作；EEG典型时间和空间(电压、频率和部位)发作演变趋势。

SSE的临床重要性主要体现在三个方面：①症状的隐匿性（如仅表现为意识模糊、轻微面肌抽搐或眼球震颤）导致诊断延迟，平均延误时间达数小时以上；②尽管临床症状轻微，持续性异常放电仍可导致海马神经元凋亡和认知功能损害，研究证实SSE持续超过60分钟即可造成不可逆脑损伤；③具有高复发倾向和治疗抵抗特性，约35%患者会进展为超难治性癫痫持续状态，显著增加死亡风险。

SSE的药物治疗需克服GABA能药物抵抗和多药相互作用两大挑战。近年药物研发聚焦于新型作用靶点：

①司替戊醇(stiripentol)作为GABA再摄取抑制剂和细胞色素P450酶抑制剂，其在Dravet综合征相关SSE中展现卓越疗效。采用阶梯递增方案，起始25mg/kg/d分3次口服，48小时后评估反应调整至35mg/kg/d，避免肝酶抑制导致的丙戊酸浓度升高。

②别孕烯醇酮(allopregnanolone)作为GABA_A受体正向别构调节剂，增强紧张性抑制电流。对苯二氮䓬抵抗的SSE患者有效率约40%。

③选择性嘌呤能调节剂基于CALHM1-ATP通路研究，P2X7受体拮抗剂JNJ-47965567进入Ⅱ期临床试验，初步证实可减少SSE发作持续时间。

④表观遗传调节剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸钠的联合应用方案，通过恢复GAD67表达提升GABA能抑制。

SSE的预后具有高度异质性，受多重因素影响。基于癫痫持续状态严重程度评分量表(STESS)和基于流行病学的死亡率评分表(EMSE)分析。年龄>65岁患者死亡率显著增加，合并恶性肿瘤或神经退行性疾病者预后不良。发作持续时间超过1小时的SSE预后较差。急性症状性病因（如脑炎、卒中）死亡率高达35%，而隐源性或特发性SSE死亡率<5%。SSE病死率为31%,致残率为43%。SSE致死与疾病病种相关，心肺复苏后患者病死率为100%，蛛网膜下腔出血患者病死率为100%，肿瘤患者病死率为75%。

综上所述，SSE作为一种症状隐匿但危害严重的神经急症，其诊疗体系正经历深刻变革。基础研究揭示了CALHM1-嘌呤能通路异常和神经网络动态失衡的核心作用，为靶向治疗奠定理论基础。诊断技术从传统脑电图向高密度微电极阵列和动态脑网络分析的跃迁，极大提升了识别精度。治疗策略方面，司替戊醇为代表的精准药物与神经调控技术的结合，显著改善了难治性患者预后。

参考文献

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