JAMA Netw Open：未发现丙戊酸增加子代神经发育障碍风险，支持其单药治疗的安全性

2024年1月，欧洲药品管理局（EMA）基于IQVIA的一项观察性研究报告，建议对男性丙戊酸（valproate）治疗采取预防措施，该报告提示丙戊酸可能增加子代神经发育障碍（NDDs）风险。然而，后续基于相同数据子集的研究未能复现这一结论。为澄清矛盾结果，本研究进一步分析队列数据，严格对照IQVIA研究的设计与定义，旨在评估父亲精子生成期间使用丙戊酸是否与子代NDDs风险相关，并探讨潜在混杂因素的影响。

本研究为丹麦全国性队列研究（1997–2017年），纳入1,180,308名单胎活产儿童，排除体外受精、孕周信息缺失或父源信息不明者（98,670例）。暴露定义为父亲在末次月经首日（LMP）前120天至后14天内仅使用丙戊酸、拉莫三嗪（lamotrigine）或左乙拉西坦（levetiracetam）的单药治疗，并通过敏感性分析限定暴露窗口为LMP前60天至后14天。随访至2018年12月31日，收集NDDs诊断信息（包括智力障碍、心理发育障碍、自闭症谱系障碍及ADHD）。采用Cox比例风险回归计算调整风险比（aHR），校正性别、出生年份、父母癫痫及教育水平等混杂因素。亚组分析包括排除父母NDDs/先天畸形、母亲癫痫、儿童癫痫、多药联用等情况，并评估丙戊酸剂量效应及时间趋势匹配的影响。

研究结果

主要分析：丙戊酸组（961例）与拉莫三嗪/左乙拉西坦组（1,401例）的NDDs复合终点风险无显著差异（aHR=1.02，95% CI 0.67–1.54）。具体亚型中，丙戊酸组智力障碍风险升高（aHR=1.85，95% CI 0.72–4.76），但自闭症谱系障碍（aHR=0.69，95% CI 0.37–1.28）和ADHD（aHR=0.60，95% CI 0.33–1.12）风险降低。

敏感性分析：

1. 暴露时间窗：限定LMP前60天至后14天，丙戊酸风险仍不显著（aHR=0.96，95% CI 0.62–1.49）。

2. 父母癫痫：父亲癫痫亚组中，丙戊酸风险显著升高（aHR=1.42，95% CI 0.82–2.46），但匹配出生年份后减弱（aHR=1.14，95% CI 0.59–2.21）。

3. 剂量效应：高剂量丙戊酸（490例）与低剂量（471例）的NDDs风险无差异（aHR=0.99 vs 1.04）。

4. 时间趋势匹配：按出生年份匹配后，丙戊酸风险略升（aHR=1.09，95% CI 0.68–1.75）。

其他分析：排除父母NDDs/先天畸形或儿童癫痫后，丙戊酸风险仍无统计学差异（表1、表2）。

针对IQVIA研究定义的检验分析

本研究未能复制IQVIA研究中丙戊酸与子代NDDs风险的关联，反而支持丙戊酸单药治疗的总体安全性。尽管亚组分析提示父亲癫痫可能增加风险，但匹配出生年份后未达显著性。研究局限性包括观察性设计的固有偏倚及短期随访（最长12年）。当前证据不支持EMA的预防性建议，但需更大规模前瞻性研究验证长期安全性，尤其需关注父亲癫痫患者的潜在风险。

原始出处：

Christensen J, Trabjerg BB, Dreier JW. Risk of Neurodevelopmental Disorders and Paternal Use of Valproate During Spermatogenesis. JAMA Netw Open. 2025 May 1;8(5):e2512139. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.12139. PMID: 40402499; PMCID: PMC12100447.