Mol Ther 武汉大学王丽/鲁志兵教授团队揭示心梗后心脏修复重编程代谢调控的新机制

心血管疾病是当今威胁人类健康的最严重的疾病之一。我国心血管疾病死亡率超过40%，是当前致死率最高的疾病之一。心肌梗死由冠状动脉狭窄或堵塞导致持续性供血供氧不足而引发，会诱发大量心肌细胞永久性死亡，并伴随心脏成纤维细胞激活和增殖，导致心脏纤维化。成年哺乳动物心脏的再生能力有限，因此如何补充损伤后丢失的心肌细胞成为治疗心血管疾病的关键。心肌细胞直接重编程技术通过过表达三个心脏谱系特异性转录因子Mef2c、Gata4和Tbx5 (MGT)，能够将自体成纤维细胞定向转化为功能性心肌细胞(induced cardiomyocyte, iCM)。这一技术无需细胞移植、无排斥风险且便于个性化医疗，已成为心脏再生医学领域新的突破点。然而，驱动心脏重编程的代谢需求尚不清楚。

2025年2月24日，武汉大学医学研究院/中南医院王丽教授课题组与武汉大学中南医院心内科鲁志兵教授课题组合作在Cell子刊Molecular Therapy在线发表了题为“Enhanced Fatty Acid Oxidation via SCD1 Downregulation Fuels Cardiac Reprogramming”的最新研究成果。该研究首次揭示了脂肪酸氧化在心脏重编程中的重要作用，并系统阐明了硬脂酰辅酶A去饱和酶1 (SCD1)调控心脏重编程的分子机制，为心脏重编程策略的临床应用提供了新的理论依据和潜在靶点。

团队系统阐明了iCMs命运转变过程中代谢途径的动态变化，证实了脂肪酸氧化在提升iCMs重编程效率及功能成熟度中的关键作用。研究发现，敲低Scd1可显著提高过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α (PGC1α)的表达水平，PGC1α与过氧化物酶体增殖物激活受体β (PPARβ)协同作用，共同上调脂肪酸氧化及线粒体生物合成相关基因的表达，从而促进iCMs的转化与功能成熟。此外，针对该代谢通路的小分子干预策略(包括SCD1拮抗剂、PGC1α激活剂和PPARβ激动剂)均显著提高了iCMs的生成效率。这些发现不仅揭示了代谢对直接心脏重编程的重要作用，更为心脏再生医学提供了潜在的临床治疗靶点。

武汉大学医学研究院/中南医院王丽教授、武汉大学中南医院心内科鲁志兵教授为本文的共同通讯作用。武汉大学医学研究院博士贾振华、武汉大学中南医院心内科博士研究生向礼琳为并列第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、湖北省自然科学基金等项目的资助。

王丽教授课题组长期致力于心肌梗死等心血管疾病的分子机制研究及心脏重编程策略的临床应用探索。课题组综合运用分子生物学、细胞生物学和遗传学等传统研究手段，结合单细胞多组学等前沿技术，系统解析细胞命运决定的调控机制，并积极推进心肌梗死等心血管疾病在体逆转的临床转化研究，为心血管疾病的治疗提供了新的理论依据和治疗策略。

鲁志兵教授团队长期深耕于心血管疾病的基础研究与临床转化。近年来，团队通过整合优势资源，建立了跨学科创新研究团队，并与多方科研团队建立了深度合作关系。团队与武汉大学医学研究院开展紧密合作，围绕心肌梗死心肌再生策略进行深入研究。本研究中，团队创新性地通过代谢调控促进心脏重编程，为心脏再生医学提供了全新的研究方向和治疗思路。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001625001236