Cancer Res：中山大学黄斌/陈凌武/毛晓鹏/陈俊星研究发现靶向MTHFD2有望成为克服舒尼替尼耐药性的有效策略

肾细胞癌（RCC）是十大最常见恶性肿瘤之一，其发病率在过去二十年中有所增加。尽管手术治疗是早期RCC患者的最佳选择，但约有30%的患者在初次诊断时就已出现转移性疾病。不幸的是，RCC对放疗和化疗均不敏感。因此，靶向治疗和免疫治疗成为不可切除RCC的可选策略。舒尼替尼仍是复发和不可切除RCC患者的一线靶向药物。然而，约10–20%的晚期RCC患者对舒尼替尼产生原发性耐药，而大多数其余患者则会在治疗6–15个月后出现获得性耐药，导致肿瘤进展。尽管先前的研究已发现许多与舒尼替尼治疗反应相关的分子标志物，但RCC中舒尼替尼耐药的生物学特征和机制仍不明确。

肿瘤代谢重编程是指肿瘤细胞通过改变代谢途径来促进其增殖和生长，这与肿瘤药物耐药密切相关。癌细胞赋予代谢酶非经典或非代谢性的月光功能，以调节重要的细胞活动。作为一种代谢性疾病，RCC的特征是糖酵解和谷氨酰胺代谢增加。然而，舒尼替尼耐药RCC的代谢特征仍知之甚少。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）是叶酸循环中的一种代谢酶，在胚胎和某些恶性肿瘤中上调，以提供支持细胞增殖所需的核苷酸。MTHFD2已与多种恶性肿瘤的药物耐药相关，但其与肾癌中舒尼替尼耐药的关系仍不明确。

O-GlcNAcylation是由O-连接N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）转移酶（OGT）在Ser/Thr残基上催化的翻译后修饰，参与多种癌症的发展。然而，关于O-GlcNAcylation对肾癌的调控和影响，尤其是与舒尼替尼耐药的关系，仍需进一步研究。

在本研究中，作者揭示了肾癌中一碳代谢在舒尼替尼耐药中的主导作用，并证实MTHFD2可在体内外促进肾癌中舒尼替尼耐药的进展。从机制上讲，MTHFD2通过叶酸循环确保低水平的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性，从而维持细胞内UDP-N-乙酰葡糖胺（UDP GlcNAc）和cMYC O-GlcNAcylation的水平，进而增强细胞周期蛋白D1（CCND1）和MTHFD2的转录。基于这些发现，作者开发了一种新型肽类药物，该药物利用溶酶体隔离在肾癌对舒尼替尼耐药中的生物学特征。这种肽类药物有效降低MTHFD2表达并逆转肾癌对舒尼替尼的耐药，为抗击肾癌中舒尼替尼耐药提供了新的治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-0050