J Hepatol：上海交通大学尤征瑞等揭示了原发性胆汁性胆管炎的一种致病新机制

IL-15Rα通过将IL-15结合并转运到组织驻留记忆T（T_RM）细胞来介导免疫反应，从而实现持续激活。鉴于IL-15Rα/IL-15信号传导在自身免疫性疾病中的关键作用，阐明其在原发性胆汁性胆管炎（PBC）中的器官特异性表达和致病功能仍然至关重要。

2025年7月17日，上海交通大学尤征瑞、马雄、Lian Min共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“B cells drive CCR5+CD4+ tissue-resident memory T cell cytotoxicity via IL-15Rα-IL-15 signaling in primary biliary cholangitis”的研究论文。该研究发现B细胞驱动CCR5⁺CD4⁺ 原发性胆汁性胆管炎中IL-15Rα-IL-15信号传导对组织驻留记忆T细胞的细胞毒性。

研究结果表明，IL-15Rα⁺细胞在PBC患者中显著增加，主要集中在浆母细胞B细胞群中，与肝脏炎症严重程度呈正相关。IL-15Rα⁺ PBC肝脏胆管周围富集的B细胞分泌CCL3以募集CCR5⁺CD4⁺ T_RM细胞通过IL-15Rα/IL-15信号传导增强其效应器功能。值得注意的是，CCR5⁺CD4⁺T_RM细胞通过颗粒酶A介导的GSDMB切割驱动胆管细胞焦亡。此外，阻断IL-15Rα/IL-15信号传导可改善PBC小鼠模型的肝损伤。该研究揭示了PBC的一个重要致病机制，其中IL-15Rα⁺B细胞通过激活CCR5⁺CD4⁺T_RM细胞导致胆管损伤。这种机制可能与其他免疫效应通路协同作用，推动疾病进展。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种器官特异性自身免疫性疾病，其特征是肝内小胆管的进行性破坏。尽管在了解PBC的发病机制方面取得了进展，但晚期或难治性PBC的有效治疗选择仍然有限。因此，新型免疫靶向疗法显示出改善患者预后的巨大希望。

IL-15对淋巴细胞的发育和维持至关重要。IL-15受体是由IL-15Rα、β链（βc）和普通γ链（γc）组成的异三聚体复合物。IL-15Rα主要在单核细胞和树突状细胞上表达，这些细胞将IL-15反式呈递给携带IL-15Rβ/γc受体的邻近细胞。IL-15/IL-15Rα复合物可以在细胞内循环，即使在IL-15退出后也能继续利用IL-15，从而在体内延长和持续激活靶细胞。IL-15Rα阳性细胞可以作为周围微环境的持久IL-15库。因此，由不同组织环境定义的器官特异性IL-15Rα表达细胞值得特别关注。先前的研究发现，在自身免疫性疾病中，IL-15Rα也可以由自身反应性B细胞表达，从而促进淋巴细胞的细胞毒性活性。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

多项研究证实，IL-15在TRM细胞的存活和维持中起着至关重要的作用。先前的研究已经彻底描述了肝CD8⁺TRM细胞的作用胆汁炎症中的作用。尽管对CD4⁺ TRM细胞的研究相对有限，人们一直认为CD4⁺ TRM细胞具有由其所在的不同组织环境形成的固有复杂性，使这些细胞能够分化为多个不同的功能亚群。

该研究表明，在PBC进展过程中，表达IL-15Rα的B细胞表现出促炎表型，并通过异常激活组织驻留记忆T细胞来损害免疫稳态，从而促进胆道损伤。该研究提供了一个新的范式，说明IL-15反式呈递如何在PBC中以B细胞依赖的方式受到调节，未来将进一步阐明IL-15Rα/IL-15信号传导对其他慢性肝病的调节作用。

原文链接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02340-2/fulltext