Mol Psychiatry： 580 万瑞典数据揭秘，病例选择原则对精神疾病遗传风险模式的影响

精神疾病和物质使用障碍的遗传学研究通常采用病例对照的全基因组关联分析（GWAS），但病例选择方法对研究结果的影响尚未得到充分探讨。本研究利用瑞典全国人口队列数据，通过家族遗传风险评分（FGRS）分析了三种常见的病例选择策略对遗传风险模式的影响，旨在为未来研究提供实证指导。研究聚焦于重度抑郁症（MD）、焦虑障碍（AD）、酒精使用障碍（AUD）、药物使用障碍（DUD）、双相情感障碍（BD）和精神分裂症（SZ）等疾病。

研究团队基于1940年至2003年间在瑞典出生的全部本土居民数据（N=5,828,049），从国家医疗登记系统中提取了七种精神疾病的诊断信息，并计算了每位个体的FGRS。FGRS通过一级至五级亲属的疾病风险计算，并校正了相关性和人口学变量，最终标准化为z分数。研究采用多分类变量聚类和多项相关性分析，量化了不同病例选择策略下遗传风险的变化。具体方法包括三种分析：一是“一般共病问题”，即排除特定共病病例后观察遗传风险的变化；二是“特殊共病问题”，即排除在目标疾病发病前1-2年内出现物质使用障碍的病例；三是“二次确定问题”，即分析从其他疾病队列中筛选目标疾病病例对遗传风险的影响。

研究结果显示，排除共病病例对遗传风险的影响取决于共病疾病的频率及其与目标疾病的遗传相关性。例如，在MD病例中排除AD共病病例会导致MD和其他多种疾病（如BD、OCD）的遗传风险广泛下降，而排除罕见共病（如SZ）仅对SZ本身的遗传风险产生局部影响。类似地，在DUD病例中排除AD或MD共病病例会显著降低AD、BD和OCD的遗传风险，但对DUD本身的影响较小。此外，排除物质使用障碍（如AUD或DUD）的病例对SZ、BD或MD病例的遗传风险几乎没有提升作用，表明这种筛选策略无法有效增加病例队列的遗传信号。关于二次确定问题，研究发现从其他疾病队列中筛选目标疾病病例会显著改变遗传风险模式。例如，从AD队列中筛选MD病例会导致所有疾病的遗传风险普遍升高，而从SZ或OCD队列中筛选MD病例则主要增加SZ或OCD的遗传风险。

研究结论强调了病例选择策略对遗传研究结果的重要性。排除共病病例可能广泛影响遗传风险模式，尤其是当共病疾病与目标疾病遗传相关性较高时。此外，排除物质使用障碍病例未能有效提升目标疾病的遗传风险，而二次确定病例可能引入显著的遗传偏差。这些发现提示，未来研究需谨慎选择病例筛选策略，以确保结果的可靠性和普适性。

原始出处：

Kendler, K.S., Ohlsson, H., Sundquist, J. et al. Exploring the implications of case selection methods for psychiatric molecular genetic studies. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03015-y