Molecular Psychiatry：探究创伤后应激障碍中的恐惧记忆机制，从性别差异到分子通路的全面解析

恐惧记忆是人类应对危险环境的重要生存机制，但在遭受极端应激后，这种机制可能出现异常，导致创伤后应激障碍（PTSD）的发生。PTSD是一种与恐惧记忆异常密切相关的精神疾病，常表现为恐惧消退和恐惧消退回忆受损。尽管大量研究聚焦于健康个体的恐惧记忆机制，但针对曾经历创伤个体的研究仍相对有限。本文综述了PTSD患者及其动物模型中应激诱导的恐惧记忆分子机制变化，旨在探讨与PTSD相关的分子通路和潜在的治疗靶点。

PTSD的发生机制复杂，涉及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、交感-肾上腺髓质（SAM）轴的异常激活，以及与恐惧学习和记忆相关的脑区功能异常。HPA轴的激活导致糖皮质激素（如人类的皮质醇和啮齿动物的皮质酮）水平升高，进而影响恐惧记忆的形成与消退。SAM轴的激活则增加去甲肾上腺素和肾上腺素水平，调节心血管和神经系统的应激反应。此外，杏仁核、海马和前额叶皮层等脑区在恐惧记忆的形成和调节中发挥关键作用。

研究发现，性别在应激与恐惧记忆相互作用中具有重要影响。女性在遭受创伤后更容易出现PTSD，且在恐惧获取和消退方面表现出与男性不同的模式。女性通常表现出更强的恐惧获取反应，而男性则在恐惧消退回忆方面存在更明显的缺陷。这种差异可能与性激素水平、基因表达和神经环路的差异有关。在动物研究中，尽管大多数实验使用雄性动物，但越来越多的研究开始关注雌性动物的应激反应差异，以期揭示更全面的PTSD机制。

图1：人类和啮齿动物常用的恐惧学习范式总结，包括恐惧获取、恐惧消退和消退回忆等不同阶段的实验设计

激素在应激与恐惧记忆的相互作用中扮演了重要角色。雌二醇和皮质醇/皮质酮是研究较多的两种激素。高水平的雌二醇可以增强健康个体的恐惧消退能力，但在PTSD患者中，这一效应可能因个体差异而有所不同。一些研究表明，雌二醇水平较低的PTSD女性患者在恐惧消退任务中的表现更差。此外，合成雌激素（如乙炔雌二醇）可能通过改善恐惧消退，成为PTSD治疗的潜在辅助药物。皮质醇在健康个体中通常促进恐惧记忆巩固，但在PTSD患者中，其水平异常可能导致恐惧记忆的过度泛化和消退障碍。有研究表明，适量的糖皮质激素干预可能有助于缓解PTSD症状。

基因和表观遗传机制也是PTSD发病机制的重要组成部分。FKBP5基因与应激反应的调节密切相关，其变异可增加个体在遭受创伤后患PTSD的风险。FKBP5的异常表达与恐惧消退缺陷相关，且其甲基化水平的变化可能是PTSD的生物标志物之一。PACAP-PAC1R系统在调节应激和恐惧记忆方面发挥重要作用，尤其在女性PTSD患者中具有显著影响。PACAP水平的升高与恐惧消退障碍相关，提示其可能是PTSD的新型治疗靶点。内源性大麻素系统（eCB）也被认为在调节应激反应和恐惧记忆方面具有重要作用。通过调节CB1和CB2受体，可以影响恐惧记忆的形成与消退，为PTSD治疗提供了新的思路。此外，TrkB-BDNF系统在神经可塑性和记忆形成中具有核心作用，其基因多态性与PTSD的易感性密切相关，BDNF信号通路的调节可能成为改善PTSD症状的潜在策略。

图2：健康个体与创伤暴露个体的恐惧记忆差异示意图

尽管目前已经取得了一些进展，但PTSD的分子机制研究仍存在诸多挑战。一方面，大多数研究基于健康个体或雄性动物模型，未能充分考虑创伤经历和性别差异的影响。另一方面，现有研究多集中于单一分子通路，缺乏对多通路相互作用的系统性探索。未来的研究需要整合多种方法，包括多组学分析、神经影像学技术和跨物种比较研究，以更全面地揭示PTSD的分子病理机制。此外，考虑到PTSD患者的异质性，个体化治疗策略的开发将成为未来研究的重要方向。

原始出处：
Andero R. Stress-induced changes in the molecular processes underlying fear memories: implications for PTSD and relevant animal models. Molecular Psychiatry. 2025;30:1-15. doi:10.1038/s41380-025-02910-8