Am J Clin Dermatol：B-VEC 局部基因治疗在营养不良型大疱性表皮松解症患者中的长期安全性及伤口闭合持久性评估

营养不良型大疱性表皮松解症（dystrophic epidermolysis bullosa,DEB）是一种罕见的遗传性皮肤疾患，主要由于COL7A1基因病理性变异导致编码的Ⅶ型胶原蛋白缺失或功能异常。该蛋白是皮肤基底膜锚定细纤维的关键结构成分，其缺失造成皮肤极度脆弱，易因轻微机械刺激产生水疱、溃疡及疤痕形成。DEB分为常染色体显性型（DDEB）和常染色体隐性型（RDEB），其中隐性型临床表现多更为严重。全球DEB患病率约为每百万人口3.5至20.4例，遗传特征与临床表现差异导致患者长期生活质量极低。尽管传统治疗多为支持性护理，近年来基因治疗作为一种潜在治愈性手段逐渐发展。B-VEC的获批标志着DEB治疗进入了崭新的时代，成为首个获FDA批准的针对性基因治疗药物。

近期，一项开放标签延续研究评估了Beremagene geperpavec-svdt（B-VEC）在患有DEB患者中的长期安全性和耐受性。该研究由多中心合作完成，发表于American Journal of Clinical Dermatology。B-VEC是一种基于改造的单纯疱疹病毒1型（HSV-1）载体的局部基因治疗药物，能够将缺失或异常的COL7A1基因直接递送至患者皮肤伤口，从而促进胶原蛋白Ⅶ型的生成，增强皮肤组织稳固性。此前的Ⅲ期临床试验已显示B-VEC在3个月和6个月治疗时间内，相较于安慰剂显著提升患者伤口的闭合率。本研究旨在探索B-VEC治疗超过半年后的长期安全性及疗效维持情况。

本开放标签延续研究共纳入47例DEB患者，其中24例为从Ⅲ期临床试验直接转入的继续治疗患者（rollover组），23例为先前未接受B-VEC治疗的治疗新患者（naïve组）。所有患者均接受B-VEC在其全身30个预设“目标区域”的受累伤口每周局部给药，治疗最长达112周，中位治疗时间为81周。安全性通过不良事件（AE）的类型、频率及严重程度进行评估。疗效采用患者报告的治疗满意度问卷（TSQM-9）、皮肤疾病特异性生活质量问卷（Skindex-29）及通用健康状况量表（EQ-5D）来辅助评估。对于继续治疗患者，重点追踪其参与Ⅲ期试验时接受B-VEC治疗伤口的持续闭合情况。

研究结果详述

1，患者基本特征与治疗暴露情况

47名患者中，87.2%患者完成研究或因B-VEC获批转用商业制剂后终止随访而脱离。患者年龄从6个月至46岁不等，青少年及儿童占约55.3%。种族以白人为主（68.1%），男性占63.8%。治疗总曝光时长均值达475天，超过半数患者暴露超过一年，rollover组的治疗时间明显长于naïve组。

2，安全性分析

74.5%的患者报告至少一例不良事件，大多数为轻度或中度。与治疗相关的AE仅有1例（伤口表面轻微出血），且均在当天自行缓解。共有14例严重不良事件（SAE），10例严重程度AE，均被评估为与治疗无关。未发生治疗中断或死亡事件。最常见AE包括新冠肺炎（31.9%）、咳嗽（19.1%）、发热（14.9%）、皮肤感染（12.8%）与呕吐（10.6%）。AE类别与频率与先前Ⅲ期试验及DEB常见临床表现保持一致。

3，患者报告结局（PRO）

• TSQM-9评分显示，继续治疗组患者在OLE研究起始时即对治疗表现出高度满意（效能、便利性及整体满意度均>65分），且至研究结束满意度持续保持稳定。治疗新患者在最后一次访问时的满意度亦高，与继续组无显著差异。

• 皮肤特异质量生命量表（Skindex-29）显示，尽管存在下降趋势（尤其是功能和症状域），提示可能的生活质量改善，但数据波动大且样本量有限，且总体仍处于较重损伤等级，尚无统计学显著改变。

• 一般健康评价量表（EQ-5D）视觉模拟评分（VAS）从基线均值约64.7分升至12个月后76.7分，也呈现提升趋势，但分类维度未显示明确改善，受限于后期样本下降及疾病本身影响。

4. 伤口愈合维持及图像演示
   继续组重点观察了在Ⅲ期试验中由B-VEC治疗的目标伤口，12个月内持续闭合率保持在61.1%至89.5%之间，与Ⅲ期3个月及6个月的闭合率保持一致，显示长期稳定的愈合效果。

部分患者伤口显示初次闭合后长期稳定闭合，另一部分伤口虽然偶有复发，但可在继续治疗下重新闭合，体现了B-VEC对动态伤口管理的重要价值。

研究意义与讨论

本研究补充了B-VEC治疗DEB患者长期安全性及疗效证据，迄今治疗最长已超过2年，未发现新的安全隐患，支持B-VEC作为长期管理手段的可行性。伤口的持久闭合和可再次闭合能力对于DEB这种伤口频发且动态变化的疾病尤为关键，显示B-VEC持久的治疗潜力。患者的高满意度也强化了B-VEC临床应用的积极预期。

然而，研究同时提示生活质量改善有限，部分源于DEB的全身性疾病负担及未全身覆盖的治疗方案。未来研究应考虑对更广泛皮肤受累区域的治疗策略，并结合更适合的生活质量评估工具。此外，本开放标签研究无对照组、随访时间不一，数据后期缺失较多，限制了部分结论的广泛性。仍需通过更大样本量和更长期的随访确认疗效及安全性。

综合来看，该研究为B-VEC在临床中的持续应用提供了宝贵的数据支持，印证基因治疗在罕见遗传皮肤病中的治疗转化价值。

梅斯小编点评

作为第一款获FDA批准的局部基因治疗药物，B-VEC给DEB患者带来了前所未有的期待。这项开放标签延续研究令人振奋地证明了B-VEC的长期安全性与疗效持久性，尤其是伤口多次闭合的现象，深刻体现了其独特的治疗机制和优势。未来，结合更全面的生活质量指标和对更广泛受累区域的治疗，或将更好地改变DEB患者的生活轨迹。此外，研究提示的免疫耐受性为HSV-1基因载体的多次给药开辟了可能，也为其他遗传性疾病基因治疗铺平道路。期待后续多中心大样本长期随访数据，以及针对儿童及少儿群体的专门评估，以全面揭示其益处与潜在风险。

原始出处
M. Peter Marinkovich et al. “Long-Term Safety and Tolerability of Beremagene Geperpavec-svdt (B-VEC) in an Open-Label Extension Study of Patients with Dystrophic Epidermolysis Bullosa”, American Journal of Clinical Dermatology, Accepted 17 March 2025, DOI: 10.1007/s40257-025-00942-y.