亚甲蓝对重症患者还有用吗？

摘要 —— 亚甲蓝（MB）长期以来被认为是一种多功能治疗药物，其应用历史已超过一个世纪。近期针对重症患者的研究 —— 从感染性休克、血管麻痹综合征到在新冠病毒感染及神经保护方面的新兴应用 —— 表明亚甲蓝作为辅助治疗仍有前景。多项随机对照试验、系统评价、荟萃分析和回顾性队列研究评估了亚甲蓝的血流动力学、抗炎和抗氧化特性，发现在特定患者亚群中，其可改善平均动脉压（MAP）、减少血管加压药需求，并呈现降低死亡率的趋势。尽管在某些情况下证据的确定性为低至中等，且患者群体和给药方案存在显著异质性，但亚甲蓝通过抑制一氧化氮（NO）通路、调节环磷酸鸟苷（cGMP）生成以及支持线粒体功能的独特机制，使其成为难治性休克状态下的一种有吸引力的选择。本报告综述了亚甲蓝在重症患者中的疗效、给药策略和新兴作用，得出结论：虽然亚甲蓝尚未被确立为标准一线治疗，但在适当监测下，作为一种安全 profile 良好的挽救治疗，它仍然有用且正在积极研究中。

I. 引言

重症患者的治疗面临一系列临床挑战，其中尤为重要的是难治性休克、血管麻痹状态以及脓毒症和新冠病毒感染等严重感染的管理。几十年来，亚甲蓝（MB）因其能够调节血管张力、抑制过量一氧化氮（NO）生成和改善线粒体功能，在这些情况下成为一种候选辅助治疗药物。亚甲蓝最初作为染料引入，后来被重新用于多种适应症，包括高铁血红蛋白血症、疟疾和感染性休克。尽管存在关于毒性的担忧，且在某些亚群（如葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者）中需要谨慎给药，但当前临床证据表明，适当使用亚甲蓝可能对重症患者有益。例如，近期的 2 期和观察性研究探讨了亚甲蓝在预防休克患者血液透析期间低血压中的作用，以及其在心脏手术后对抗血管麻痹性休克的能力。

对亚甲蓝的兴趣主要源于其双重作用机制 —— 血管和细胞层面，以及通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）逆转儿茶酚胺抵抗性休克的潜力。在感染性休克患者中，过量的 NO 生成导致严重血管舒张和对标准血管加压药反应不佳，从而导致高死亡率。一些系统评价和荟萃分析报告称，给予亚甲蓝可能降低短期死亡率、缩短血管加压药使用时间并增强血流动力学稳定性，尽管证据的确定性为低至极低。同时，回顾性观察性研究也证实了这些发现，表明亚甲蓝可显著改善难治性血管舒张性休克患者的平均动脉压并减少血管活性药物的需求。

除了在感染性休克中的应用，新兴研究还探索了亚甲蓝在其他重症监护环境中的应用，包括新冠病毒感染相关低氧血症的管理以及缺血或创伤事件引起的神经损伤。亚甲蓝中断一氧化氮 - 活性氧（NO/ROS）循环的能力，可能在管理严重病毒感染并发症以及脑损伤方面提供额外益处，而线粒体功能障碍和氧化应激是这些病症发病机制的核心。尽管各研究中使用的给药方案和协议存在显著差异 —— 从推注到持续输注 —— 但总体共识是，亚甲蓝仍然是一种有前景的辅助药物，当与标准护理协议联合使用时，其疗效会增强。

本报告详细综述了亚甲蓝发挥作用的机制、支持其在重症患者中使用的临床证据，以及对其给药策略和安全性的分析。在此过程中，我们探讨了关键问题：亚甲蓝对重症患者仍然有用吗？正如各种近期研究所支持的，答案是肯定的，特别是在特定的难治性休克及相关病理的患者群体中，尽管仍需要更高质量的临床试验来制定明确的指南。

II. 作用机制和药效学

亚甲蓝通过靶向几个关键生化途径在重症患者中发挥有益作用。主要而言，亚甲蓝作为一氧化氮合酶的抑制剂，特别是诱导型一氧化氮合酶（iNOS），从而减少 NO 的过量生成。脓毒症和其他危重症中 NO 的过量形成导致血管舒张、低血压和对血管加压药反应受损。通过抑制 NO 合成，亚甲蓝恢复血管张力并改善 MAP—— 这是其在分布性休克状态中疗效的核心机制。

此外，亚甲蓝直接抑制可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），防止环磷酸鸟苷（cGMP）的积累，cGMP 是一种介导平滑肌松弛的第二信使。这种对 NO 生成和 cGMP 形成的双重抑制，是亚甲蓝能够增加全身血管阻力和对抗血管麻痹的基础。实验研究表明，亚甲蓝可在动物模型中增加 MAP 和全身血管阻力，一些人体试验也证实了这些发现。

除了对血管系统的影响，亚甲蓝已被证明能调节线粒体功能。亚甲蓝作为线粒体电子传递链中的替代电子载体，通过从 NADH 接受电子并将其转移到细胞色素 c，从而绕过复合体 I、III 和 IV 中的阻断。这种重新路由改善了线粒体呼吸并减少了活性氧（ROS）的生成。由此产生的氧化应激减少不仅有益于心肌和其他重要器官，还可能对缺血性脑损伤或神经退行性疾病患者的神经保护有贡献。

此外，亚甲蓝具有显著的抗氧化特性。通过清除自由基，亚甲蓝减少亚硝化和氧化应激，这是重症患者多器官功能障碍的重要促成因素。这些抗氧化作用与改善的线粒体功能相结合，有助于在严重应激状态下整体稳定细胞代谢。这种多方面的机制为亚甲蓝在各种形式的休克和危重症中的持续临床研究提供了强有力的生化依据。

III. 脓毒症和感染性休克的临床证据

大量证据支持亚甲蓝在感染性休克患者中的使用，感染性休克的特征是严重血管舒张、难治性低血压和高死亡率。系统评价和荟萃分析综合了几项调查亚甲蓝在该情况下疗效的随机对照试验的数据。例如，近期的荟萃分析表明，在感染性休克中给予亚甲蓝可能降低短期死亡率、缩短血管加压药依赖时间，并改善平均动脉压等血流动力学参数。这些分析表明，短期死亡率的风险比约为 0.66，并指出血管加压药持续时间的统计显著减少，尽管证据质量受到样本量小和纳入研究间异质性的限制。

尽管这些发现令人鼓舞，但证据基础并非一致强劲。一些试验受到高偏倚风险、缺乏盲法和给药方案 variability 的限制。此外，虽然一致报告替代血流动力学指标的改善，但这些改善转化为明确的死亡率降低仍不太明确。几项系统评价强调，尽管亚甲蓝提高了 MAP 并降低了血管加压药需求，但其对 ICU 或医院死亡率等长期结局的总体影响尚未牢固确立。

除了死亡率益处外，亚甲蓝在血管加压药节省效应方面似乎具有优势。当亚甲蓝添加到标准护理中时，去甲肾上腺素需求的减少具有特别的临床相关性，因为长期高剂量血管加压药使用与心律失常、心肌损伤和组织缺血等不良影响相关。一些研究报告称，在感染性休克患者中，当亚甲蓝作为辅助药物使用时，血管加压药持续时间平均减少约 31 小时。这种血流动力学稳定性的改善有助于缩短 ICU 住院时间并可能降低医疗成本，尽管这些发现仍需要在更大规模、严格控制的研究中进一步验证。

此外，亚甲蓝对感染性休克中炎症标志物的影响已得到评估，一些证据表明，在休克早期给予亚甲蓝时，IL-6、IL-8 和 TNF-α 等细胞因子水平会降低。这种细胞因子调节可能有助于改善器官功能并抑制有害的全身炎症反应，这是感染性休克病理生理学的核心。尽管这些发现令人鼓舞，但患者群体的异质性和研究方案的 variability  necessitate 谨慎解释。

总体而言，来自多项系统评价和荟萃分析的累积证据支持亚甲蓝仍然是对抗感染性休克的有用工具，特别是作为儿茶酚胺难治性病例的挽救治疗这一观点。

IV. 血管麻痹综合征和难治性休克的临床证据

血管麻痹综合征常见于体外循环或肝移植后的重症患者，是亚甲蓝被广泛研究的另一种临床情况。血管麻痹的特征是严重低血压和低全身血管阻力，尽管使用高剂量血管加压药，亚甲蓝已被用作这些患者的挽救治疗，以对抗 NO 介导的血管舒张。几项回顾性观察性研究和临床试验表明，给予亚甲蓝与血管麻痹性休克患者的 MAP 显著改善和血管加压药需求减少相关。

一项重要研究评估了亚甲蓝在重症成人休克患者中的给药策略，发现联合给药方法 —— 先给予推注剂量，然后持续输注 —— 与仅推注或仅持续输注方案相比，28 天死亡率更低。在这项研究中，应答者（定义为在给予亚甲蓝后短时间内 MAP 增加至少 10% 的患者）表现出改善生存的趋势，特别是在需要连续性肾脏替代治疗（CRRT）的患者等亚群中。这些发现表明，患者选择和给药策略在确定亚甲蓝在难治性休克状态中的疗效方面起着关键作用。

其他研究证实了亚甲蓝在逆转心脏手术期间血管麻痹方面的 efficacy。在接受体外循环的患者中早期给予亚甲蓝与全身血管阻力改善、血管加压药需求减少甚至手术死亡率降低相关，一项研究报告亚甲蓝治疗组的死亡率低至 21.2%，而历史上的死亡率更高。考虑到血管麻痹中的标准血管加压药治疗可能与周围和肠系膜缺血等显著并发症相关，这种益处尤为重要。

尽管如此，文献也表明对亚甲蓝的反应存在 variability。并非所有患者都表现出期望的血流动力学反应，大约 40% 的患者可能无应答，这强调了密切监测和个体化给药方案潜在需求的重要性。尽管存在这种 variability，但来自回顾性队列研究和小型临床试验的总体共识是，亚甲蓝仍然是管理难治性分布性休克的宝贵辅助手段 —— 特别是在常规血管加压药治疗失败的情况下。

V. 给药策略和药代动力学考虑

亚甲蓝的药代动力学和最佳给药方案是影响其临床效用的关键因素。回顾性队列研究探索了几种给药策略，包括单独推注、持续输注以及两者的组合。有证据表明，与单模式方案相比，推注加持续输注策略在实现持续血流动力学反应和降低死亡率方面可能更优越。在这些研究中，亚甲蓝的累积剂量并不一定与应答率相关，这意味着给药的时间和速率是比给药总剂量更重要的疗效决定因素。

药代动力学分析表明，亚甲蓝的半衰期相对较短，因此需要持续或重复给药以维持有效的血浆浓度，特别是在 NO 持续过量生成的情况下。研究还强调，在持续性休克或多器官衰竭发作前早期给药可能会带来更好的临床结局，这表明在高危患者中采用预防性或早期治疗策略可能有潜在益处。

此外，特殊人群的给药必须调整。例如，肾功能不全患者或接受 CRRT 的患者可能表现出药物清除改变，可能导致亚甲蓝的血浆浓度更高。在这些情况下，需要仔细监测以确保达到治疗水平而不达到毒性阈值。重要的是，当按推荐剂量使用时，亚甲蓝的 safety profile 通常是良好的，但在 G6PD 缺乏症患者中或当给予高剂量时应谨慎，因为这些情况可能易导致溶血、高铁血红蛋白血症或其他不良反应。

VI. 新兴应用：新冠病毒感染、神经保护及其他

除了在感染性和血管麻痹性休克中的既定作用外，亚甲蓝因其在新兴临床场景中的潜在效用而受到关注，包括新冠病毒感染和重症患者的神经保护。近期的 I 期临床试验评估了亚甲蓝联合维生素 C 和 N - 乙酰半胱氨酸治疗重症新冠病毒感染患者的效果。其基本假设是，亚甲蓝对 NO 生成的抑制及其抗氧化特性可以打破有害的 NO/ROS 循环，该循环在严重新冠病毒感染病例中导致低氧血症和过度炎症反应。这些试验的初步数据表明，一些患者的氧饱和度、炎症标志物和整体临床状态有所改善，尽管这些研究的样本量小和早期阶段性质使得无法得出明确结论。

与传染病研究并行，亚甲蓝的神经保护特性也在脑缺血、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病和帕金森病的临床前模型中得到研究。通过增强线粒体呼吸、减少氧化应激和调节凋亡途径，亚甲蓝在动物模型中显示出改善认知结局和减轻神经元损伤的前景。尽管将这些临床前发现转化为人体研究面临挑战 —— 如亚甲蓝衍生物治疗阿尔茨海默病的 III 期试验结果喜忧参半 —— 但亚甲蓝的潜在神经保护益处仍然是一个积极研究的领域。

此外，亚甲蓝调节炎症反应和中断病理性蛋白质聚集的能力使其成为旨在减轻重症患者多器官功能障碍的联合疗法的有吸引力的候选药物。虽然其在神经保护中的作用在临床上尚未完全确立，但其潜在机制表明，亚甲蓝可以作为神经损伤患者或心脏骤停恢复期患者的辅助治疗，在这些患者中，缺血再灌注损伤和线粒体功能障碍较为突出。

总的来说，这些新兴应用将亚甲蓝的治疗范围扩展到传统休克管理之外。亚甲蓝的低成本和广泛可及性进一步增强了其吸引力，特别是在资源有限的环境中，常规疗法可能受到限制。

VII. 讨论

累积的临床证据表明，亚甲蓝仍然是重症患者的有用治疗选择，特别是在感染性休克、血管麻痹综合征和难治性分布性休克的情况下。亚甲蓝抑制 NO 合成和 sGC 活性的能力是其血管作用的基础，而其增强线粒体电子传递的作用从根本上解决了细胞功能障碍。多项研究中观察到的平均动脉压改善和血管加压药需求减少具有重要的临床意义，特别是考虑到长期儿茶酚胺治疗相关的有害副作用。

尽管如此，必须承认一些局限性。许多现有研究受到样本量小、回顾性设计和给药方案 variability 的限制，所有这些都导致荟萃分析中证据的确定性被描述为低至极低。此外，虽然亚甲蓝似乎改善了血压和血管加压药持续时间等替代终点，但其对死亡率和器官功能障碍等长期结局的明确影响仍不太确定。在某些研究中，血流动力学参数的改善并未一致转化为统计上显著的生存益处，这凸显了需要更多同质化和更大规模的随机对照试验。

患者反应的 variability 进一步使临床情况复杂化。一些研究报告称，只有约 40-60% 的患者对亚甲蓝表现出有利的血流动力学反应，这表明患者选择可能至关重要。亚组分析表明，接受连续性肾脏替代治疗的患者或心源性休克患者可能从亚甲蓝中获得更多益处，这强调了个体化治疗策略的重要性。此外，虽然亚甲蓝在标准治疗剂量下的 safety profile 总体可接受，但潜在的不良反应 —— 包括 G6PD 缺乏症患者的溶血和对脉搏血氧仪读数的干扰 —— 需要仔细监测，特别是当使用更高剂量或长期输注时。

亚甲蓝在新冠病毒感染诱导的低氧血症管理和神经保护方面的新兴应用进一步扩大了其潜在用途。评估亚甲蓝与抗氧化剂联合方案的早期临床试验提供了令人鼓舞的初步结果，但这些发现需要在更大规模的多中心研究中得到证实。同样，支持亚甲蓝神经保护作用的临床前数据令人信服，但将这些益处转化为临床环境仍面临挑战。

总之，证据表明，虽然亚甲蓝尚未成为重症患者的标准一线治疗，但它代表了难治性休克状态下的一种有价值的挽救或辅助选择。其应用应根据临床情况进行调整，强调早期干预、适当的给药策略和对潜在不良反应的警惕监测。正在进行和未来的随机对照试验对于巩固亚甲蓝的作用和完善其在各种重症患者亚群中使用的指南至关重要。

VIII. 结论

总之，亚甲蓝对重症患者仍然有用，特别是那些患有感染性休克、血管麻痹综合征和难治性分布性休克的患者。其抑制一氧化氮生成、减少过量 cGMP 形成和增强线粒体功能的充分证实的机制，已被证实与血流动力学稳定性的显著改善和血管加压药需求的减少相关。尽管证据 —— 尽管有前景 —— 在长期死亡率益处方面尚未明确，但多项系统评价、荟萃分析和回顾性研究支持亚甲蓝在复杂重症监护情况下作为辅助治疗的效用。在新冠病毒感染中的新兴试验和对亚甲蓝神经保护特性的研究进一步强调了其在现代重症监护实践中的潜在应用。

因此，虽然亚甲蓝不作为一线药物常规使用，但它是一种有前景的挽救治疗，当与常规治疗方式结合使用并采用知情的给药策略时，可以改善难治性休克状态下的患者结局。未来需要大规模、方法学稳健的研究来巩固和优化其作为重症患者治疗手段的作用。现有证据支持在高 acuity 环境中继续研究和谨慎临床使用亚甲蓝作为辅助治疗，证实它仍然是管理重症患者的有用和相关选择。