Circulation：DNA 甲基化特征揭示心血管健康的表观遗传基础及心血管疾病风险预测

心血管疾病(CVD)作为全球主要致死因素，其预防关键在于改善整体心血管健康(CVH)。美国心脏协会于2022年提出Life’s Essential 8，涵盖体重指数、血脂、血糖、血压4个健康指标和饮食、体力活动、吸烟、睡眠4个行为因素，构建更全面的CVH量表。虽已有研究证实优良心血管健康可显著降低CVD及死亡风险，但其生物学机制尚不清晰。DNA甲基化作为表观遗传重要调控方式，与环境、行为因素共同作用于疾病过程，在CVD风险等多种表型中表现出显著关联。此前基于较小样本和单一族群的研究，限定了DNA甲基化与早期CVH关联的理解。因而，大规模、多族群的系统性研究迫在眉睫，以解析DNA甲基化特征对CVH的影响及其预测临床结局的潜力。

近期，发表于顶级心血管领域权威期刊Circulation上的一项研究，旨在评估心血管健康状态与DNA甲基化的关联特征。该研究涵盖五个族群队列，应用美国心脏协会最新制定的Life’s Essential 8 (LE8) 综合心血管健康评估指标，进行大规模全基因组DNA甲基化关联分析(EWAS)，并进一步开展生物信息学富集、遗传孟德尔随机化因果推断，以及基于DNA甲基化位点的心血管健康评分与临床结局之间的前瞻性验证。

本研究整合了6个大型队列研究数据，包括Framingham Heart Study (FHS)、Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA)、Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)、Study of Health in Pomerania (SHIP)、Strong Heart Study (SHS)、Jackson Heart Study (JHS)。共计约11,000名参与者，涵盖多种族群。心血管健康通过调整后Life’s Essential 8评分计算获得。在FHS中，基于Illumina 450K甲基化芯片开展EWAS，随后在CARDIA、MESA、SHIP、SHS以EPIC芯片数据进行外部验证和荟萃分析。通过线性混合模型校正批次效应、性别、年龄及血液白细胞亚群构成。同步开展生物信息学分析、表观遗传-基因表达及GWAS公共数据库交叉验证及两样本孟德尔随机化(MR)以甄别潜在因果关联。随后，基于弹性网回归筛选的CpG位点构建DNA甲基化综合评分，预测心血管疾病发生、CVD特异性和全因死亡概率。

1. 发现609个与LE8评分相关的甲基化CpG

在包括443,238个常染色体CpG的DNA甲基化检测中，FHS队列检测出5,605个位点与LE8评分显著相关（FDR<0.05）。外部4个队列荟萃分析验证后筛选出609个CpG位点（Bonferroni校正P<0.05），且方向一致。多数CpG在不同队列中呈现低至中等异质性，且不受单一队列驱动

图：研究设计流程图

2. 富集分析提示免疫与细胞通讯相关通路显著

数据库如DAVID和FUMA映射显示，和LE8相关的CpG注释基因在80个Gene Ontology生物过程富集，重点涉及免疫细胞的调控与细胞通讯（包括单个有机体的物质转运、生物信号传导、免疫反应）。此外，MSigDB免疫基因集（c7）显著富集，表明免疫细胞状态对CVH影响重要。

3. 与广泛疾病谱关联，包括中风、心脏病及炎症性疾病

利用EWAS目录检索确认，609 CpG在多种疾病表型中显著富集，包括脑卒中（29倍富集，P=2.4e−15）、缺血性心脏病（21倍，P=7.4e−38）、慢性肾病、阿尔茨海默病、慢性阻塞性肺病、C反应蛋白水平和妊娠并发症等。

4. cis-meQTLs与自身免疫病相关

通过GoDMC数据库，382 CpG对应cis调控单核苷酸多态性(SNP)进行PheWAS分析，发现39个SNP与11个CpG显著相关，其中绝大部分位于第6号染色体人类白细胞抗原(HLA)区域，关联强烈的风湿性疾病如类风湿关节炎、多发性硬化和1型糖尿病，提示免疫基因区调节作用。

5. Mendelian随机化揭示多CpG对疾病表型的潜在因果作用

MR分析覆盖382个CpGs及14个疾病及免疫相关表型，识别141个CpGs与表型存在显著因果关联，反映DNAm调控对心血管及免疫炎症相关疾病的潜在贡献。例如，cg20544516(SREBF1/MIR33B)低甲基化与卒中风险降低一致，支持DNAm作为CVH影响分子机制。

6. DNA甲基化心血管健康分数与临床事件风险显著相关

利用弹性网回归从已验证CpGs中筛选出141个构建DNA甲基化CVH分数，在多队列中检验其预测价值。每标准差（SD）分数升高，心血管疾病风险降低19%-34%，CVD死亡率降低28%-40%，全因死亡率降低27%-45%，为心血管事件风险评估提供分子评分工具。

图：DNA甲基化CVH分数与临床结局风险的前瞻性关联

总之，本研究基于多族群大规模样本，系统鉴定了与综合评估心血管健康的Life’s Essential 8指标高度相关的DNA甲基化特征，首次以表观遗传视角揭示优良心血管健康背后的潜在生物学机制。通过生物信息学和遗传学证据，研究强调了免疫调控特别是炎症反应在心血管健康维持中的重要作用，同时关联了多种相关疾病谱，体现了综合生活方式与健康行为对整体健康的深远影响。此外，研究创新性地构建了基于DNA甲基化的心血管健康评分，显示其独立预测未来心血管事件及死亡的能力，达到辅助风险评估的潜力。该发现为表观遗传标志物作为精准预防和治疗靶点提供重要依据，也为干预策略的个性化设计奠定分子基础。未来通过纵向采样与多组织检测将进一步阐明甲基化变化的因果路径及动态特征。

原始出处：

DNA Methylation Signatures of Cardiovascular Health Provide Insights Into Diseases.Circulation. 2025;152:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073181