Translational Psychiatry：炎症在抑郁和焦虑障碍、情感及认知中的作用——基于遗传与非遗传证据的 Lifelines 队列研究

炎症与一系列神经精神症状相关，但其因果关系尚不明确。本研究通过非遗传分析、遗传风险评分（GRS）和孟德尔随机化（MR）方法，探讨了炎症标志物与情感、抑郁和焦虑障碍以及认知功能之间的关联。研究基于荷兰Lifelines队列中约55,098名参与者（59%为女性），分析了C反应蛋白（CRP）与抑郁和焦虑障碍、正负性情感以及注意力、精神运动速度、情景记忆和执行功能在基线和平均3.91年随访时的关联。此外，研究还评估了炎症相关GRS（包括CRP、白细胞介素-6[IL-6]、IL-6受体[IL-6R和可溶性IL-6R（sIL-6R）]以及糖蛋白乙酰化[GlycA]）对这些结局的影响，并通过MR分析验证了CRP对结局的潜在因果效应。

在非遗传分析中，调整潜在混杂因素后，较高的CRP水平与抑郁障碍、较低的积极情感、较高的消极情感以及较差的执行功能、注意力和精神运动速度相关。遗传分析显示，CRP的GRS与任何焦虑障碍风险增加相关（β=0.002，p=0.037），而GlycA的GRS与重度抑郁障碍（β=0.001，p=0.036）和更高的消极情感（β=0.006，p=0.049）相关。此外，sIL-6R的GRS与较差的情景记忆表现相关（β=−0.009，p=0.018）。MR分析未发现CRP与焦虑障碍或消极情感的显著因果关联（p值分别为0.054和0.16），但数值趋势支持潜在因果效应。研究结果表明，炎症可能通过多种途径影响情感状态，尤其是消极情感，而IL-6信号通路可能在记忆功能中发挥特定作用。

研究采用了多方法学设计，包括横断面和纵向的非遗传分析、GRS分析以及MR分析。非遗传分析中，CRP水平通过自然对数转换以改善模型假设，并调整了年龄、性别、教育水平、BMI和健康状况等混杂因素。遗传分析中，GRS基于全基因组关联研究（GWAS）中与炎症标志物相关的单核苷酸多态性（SNP）构建，并分为顺式（cis）和全基因组（genome-wide）变异进行分析。MR分析采用两阶段最小二乘回归，验证了遗传工具与CRP水平的关联强度（F统计量>10），并检验了潜在混杂因素对结果的影响。

结果部分显示，非遗传分析中CRP与抑郁障碍和情感状态的关联虽然显著，但效应量较小，且在调整混杂因素后部分关联减弱。遗传分析进一步支持了CRP和GlycA与消极情感的关联，而sIL-6R的GRS则特异性地与记忆功能下降相关。MR分析未达到统计学显著性，但提示CRP可能对焦虑障碍有潜在因果影响。这些发现为炎症在情感和认知中的作用提供了新的证据，尤其是IL-6信号通路在记忆功能中的潜在机制值得进一步研究。

综上所述，本研究通过多方法学分析，支持炎症与消极情感及焦虑障碍的关联，并提示IL-6信号通路可能在认知功能中发挥特定作用。未来研究需进一步验证这些发现，并探索炎症在不同人群和临床亚组中的异质性效应。

原始出处：

Mac Giollabhui, N., Slaney, C., Hemani, G. et al. Role of inflammation in depressive and anxiety disorders, affect, and cognition: genetic and non-genetic findings in the Lifelines cohort study. Transl Psychiatry 15, 164 (2025).