Cell Rep：山东第一医科大学陈大卫等团队研究发现癌症相关成纤维细胞衍生的纤维蛋白原5促进非小细胞肺癌的放射抗性

放射抗性会阻碍癌症放射治疗的有效性，尤其由于放射后癌症相关成纤维细胞（CAFs）的持续存在。

2025年7月23日，山东第一医科大学陈大卫、于金明共同通讯在Cell Reports在线发表题为“Cancer-associated fibroblast-derived fibulin-5 promotes radioresistance in non-small-cell lung cancer”的研究论文。该研究旨在鉴定预测放射治疗疗效的CAF表达分子，并阐明非小细胞肺癌（NSCLC）的抗性机制。

研究团队利用空间转录组学和敲低CAFs中FBLN5的表达，发现放射治疗后复发患者的基质区域FBLN5表达较高，从而增强了放射敏感性。机制上，纤维蛋白原5与整合素αVβ5受体结合，激活CAFs和癌细胞中的Src-STAT3通路，下调酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4），并抑制辐射激活的铁死亡。放射抗性的癌细胞更有能力将正常成纤维细胞转化为CAFs，并通过外泌体miRNA上调FBLN5。单细胞RNA测序证实，活化的CAFs进一步促进肿瘤放射抗性。临床组织分析表明，纤维蛋白原5表达升高与成纤维细胞活化和放射抗性相关。因此，CAFs中纤维蛋白原5的高表达可作为放射治疗疗效的预测生物标志物，并可作为改善非小细胞肺癌放射敏感性的潜在治疗靶点。

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有新诊断肺癌病例的85%，并且是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管放射治疗（RT）在NSCLC的治愈性和姑息治疗中都发挥着关键作用，但一部分患者由于放射治疗耐药性而出现局部区域复发或远处转移。

作为肿瘤微环境（TME）中的主要基质细胞，癌症相关成纤维细胞（CAFs）在建立保护性基质屏障方面发挥着关键作用，这种屏障可形成有利于放射治疗后复发的缺氧致密微环境。靶向CAFs中的基质屏障相关分子对于克服放射治疗失败和抑制癌症进展至关重要。CAFs因其在诱导放射抗性方面的作用而受到认可，例如重塑细胞外基质（ECM）以增强生物力学刚度或分泌触发肿瘤细胞中促存活信号通路。遗憾的是，大多数针对CAFs的治疗策略临床试验都以失败告终，而且CAFs的有效治疗靶点仍然匮乏。因此，阐明CAFs与肿瘤细胞之间复杂的相互作用对于开发更有效的治疗方法以克服放射抗性至关重要。

铁死亡是放射治疗后细胞死亡的一个显著途径，其特征是活性氧（ROS）水平升高。 酶ACSL4是铁死亡的关键调节因子；它的下调增强了细胞对铁死亡的抵抗力。 鉴于铁死亡的关键作用以及CAFs对肿瘤细胞行为的已知影响，探索CAFs与铁死亡之间难以捉摸的关系至关重要。了解CAFs在放射治疗中如何影响铁死亡对于开发更有效的治疗策略至关重要。

纤维蛋白原5（fibulin-5），又称FBLN5或DANCE，是一种分子量为66 kDa的分泌性糖蛋白，在结缔组织中弹性纤维的组织和稳定中起着关键作用。它主要在成纤维细胞和内皮细胞中表达，但在肺癌细胞中的表达水平较低。纤维蛋白原5在肿瘤发生中的作用复杂，受多种因素影响。然而，其在放射（IR）治疗期间在肿瘤微环境中的表达和分子机制尚不完全清楚。

研究团队在本研究中使用GeoMx数字空间分析（DSP）技术对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的活检组织样本进行分析，鉴定出纤维蛋白原5是一种与放射治疗（RT）复发相关的成纤维细胞特异性生物标志物。值得注意的是，研究团队发现纤维蛋白原5启动了成纤维细胞成纤维细胞（CAFs）和癌细胞之间的正反馈回路，从而诱导了放射抗性。具体来说，放射抗性的癌细胞可以激活成纤维细胞，进而导致纤维蛋白原5表达水平升高。同时，纤维蛋白原5抑制放射诱导的铁死亡，从而增强放射抗性。研究结果表明，纤维蛋白原5是调节铁死亡和克服CAF介导的非小细胞肺癌放射抗性的潜在治疗靶点。

图1 鉴定纤维蛋白原5作为与放疗后复发相关的成纤维细胞特异性生物标志物（图源自Cell Reprots）

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00789-2