Asia Pac J Clin Nutr：中国学者基于孟德尔随机化的证据，揭示Evinacumab通过抑制ANGPTL3降低银屑病风险

银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，影响全球0.14-2.0%的人口。越来越多的证据表明银屑病与多种系统性疾病（包括代谢综合征）之间存在关联，这进一步损害了患者的生活质量，增加了患者的医疗负担。一些荟萃分析表明血脂异常与银屑病之间存在关联，孟德尔随机化（MR）研究表明遗传性高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）缺乏和高甘油三酯浓度对银屑病的发生有因果关系，从而提示降脂药物在预防和治疗银屑病方面的潜力。

血管生成素样3 （ANGPTL3）是肝脏合成的血管生成素样蛋白，主要抑制脂蛋白脂肪酶活性单克隆抗体Evinacumab使ANGPTL3药理学失活，可有效降低高甘油三酯、难治性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症患者的甘油三酯和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）浓度由于血脂异常在银屑病中的因果关系已被证实，Evinacumab可能是通过抑制ANGPTL3治疗银屑病的一种有希望的辅助治疗方法，应该仔细研究。

孟德尔随机化是一种分析方法，它使用从全基因组关联研究（GWAS）中发现的遗传变异（即单核苷酸多态性（SNPs））作为工具变量（IVs）来研究可改变的危险因素与疾病之间的关系由于遗传变异在出生前是随机分配的，在受孕时是固定的，并且不太可能与混杂因素有关，因此MR设计不存在观察性研究中存在的常见混杂偏差此外，传统MR使用来自整个基因组的已识别SNP，而药物靶向MR使用编码药物靶向蛋白的基因内部或邻近的SNP作为IVs因此，药物靶点MR提供了药物靶点终生基因抑制对最终疾病的潜在功效的代表，从而使其成为药物研究和开发的基本工具。此外，从方理学的角度来看，鉴于局限于特定基因区域的变异比基因组中的变异更不可能影响替代疾病途径，与传统MR相比，药物靶向MR更不容易受到水平多效性偏差的影响。因此，我们进行了两样本药物靶向MR分析，以检查遗传模拟终身使用Evinacumab对银屑病及其亚型（包括关节病型银屑病）的影响。寻常型银屑病和点滴型银屑病（图1）。

方法和研究设计：汇总统计数据来自针对银屑病的全基因组关联研究(FinnGen Consortium；n=216,752)和血脂浓度(英国生物银行；n = 403943 - 440546)。两样本孟德尔随机化分析分别评估血清脂质浓度和Evinacumab基因模拟效应与银屑病及其亚型风险的关系。

图形描述

总体研究设计

单变量孟德尔随机化估计脂质性状与不同亚型银屑病之间的关系

循环脂质与每种表型银屑病风险之间的单变量MR估计

通过抑制ANGPTL3（相当于循环脂质终生降低1 SD），对evinacumab基因模拟效应与每种表型银屑病风险之间的关联进行MR估计

孟德尔随机估计药物靶点（Evinacumab）基因ANGPTL3变异与不同亚型银屑病之间的关系

药物靶点MR. ANGPTL3的主要发现：血管生成素样3；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

结果：基因决定的每标准差甘油三酯浓度增加与银屑病风险增加相关（OR: 1.17, 95% CI: 1.03-1.32, p=0.018），而低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的甘油三酯浓度增加与银屑病（OR: 1.22, 95% CI: 1.05-1.43, p=0.011）及其亚型相关，包括关节病型银屑病（OR: 1.30, 95% CI: 1.02 - 1.65, p=0.032），寻常型银屑病（OR: 1.87, 95% CI: 1.16-2.99, p=0.0095），和针状银屑病（OR: 1.87, 95% CI: 1.16-2.99, p=0.0095）。2.19, 95% CI: 1.17-4.07, p=0.014)。此外，Evinacumab的基因模拟效应，通过血管生成素样3抑制，显著降低银屑病（OR: 0.752 /标准差降低甘油三酯，95% CI: 0.577-0.982, p=0.036）和关节病银屑病（OR: 0.266 /标准差降低LDL-C， 95% CI: 0.0886-0.799, p=0.018）的风险。

结论：Evinacumab的基因模拟效应有可能通过分别降低循环甘油三酯和LDL-C浓度来降低银屑病和关节病银屑病的风险。这些发现表明Evinacumab在临床实践中可能有助于预防银屑病和银屑病关节炎的进展。

原始出处：

Zhihui, Yang;  Wendi, Xiao;  Zhenhuang, Zhuang;Genetically mimicked effects of Evinacumab on psoriasis: a drug target Mendelian randomization study.Asia Pac J Clin Nutr 2025 Feb;34(1):46-56