Cancer Cell：山东大学徐云飞等发现胆汁酸激活癌相关成纤维细胞并在胆管癌中诱导免疫抑制微环境

胆管癌（CCA）是一种起源于胆道的高度致命的恶性肿瘤，其特征是暴露于高水平的胆汁酸（BA）。免疫疗法在CCA中的疗效有限，但其潜在机制仍然难以捉摸。

2025年6月26日，山东大学徐云飞、张宗利、荆卫强、潘畅共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Bile acids activate cancer-associated fibroblasts and induce an immunosuppressive microenvironment in cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究发现过量的BA特异性激活癌症相关成纤维细胞（CAFs）上的GPBAR1以表达高水平的CXCL10，增强CCA细胞的上皮-间质转化（EMT）和转移，并通过在CCA中募集中性粒细胞来创建免疫抑制肿瘤微环境（TME）。

有趣的是，单细胞RNA测序分析表明，CCA中的CAF，而不是所检测的其他癌症类型，特异性表达GPBAR1，一种BA受体。GPBAR1-CXCL10轴抑制增强了pembrolizumab在多种CCA临床前模型中的疗效。BA水平高和GPBAR1表达上调预示着预后不良和免疫治疗反应不佳。总之，该研究揭示了BA的免疫抑制机制，并将GPBAR1和CXCL10确定为CCA的潜在免疫治疗靶点。

胆管癌(CCA)包括起源于胆管的一组高度异质性的恶性肿瘤。根据其解剖位置，CCA分为肝内CCA (iCCA)、肝门周围CCA (pCCA)和远端CCA (dCCA)，其中pCCA和dCCA也被视为肝外CCA(eCCA)。每种亚型都有不同的流行病学、生物学、预后和临床管理。近几十年来，CCA的全球发病率持续上升。然而，其预后仍然令人沮丧。 5年总生存率(OS)仅为7%至20%。CCA在早期通常无症状，大多数CCA患者(65%–75%)由于局部晚期或转移期，在诊断时不适合进行根治性手术。对于这些患者，顺铂加吉西他滨是10多年来唯一的标准一线治疗，但其疗效仍然有限。免疫检查点抑制剂(ICIs)。 特别是那些针对程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)或其配体PD-L1的药物已经彻底改变了各种恶性肿瘤的癌症治疗，但在临床试验中，没有一种抗PD-1/PD-L1单一疗法显示出改善CCA存活率的显著疗效。此外，与单独化疗相比，抗PD-1/PD-L1疗法和一线化疗的组合仅改善了一个月的中位OS。

癌症相关成纤维细胞(CAFs)是活化成纤维细胞的一个子集，表达不同的表型标记物，包括α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)和波形蛋白。CAFs在肿瘤微环境(TME)中发挥不同的作用。CAFs通过分泌生长因子、细胞因子和细胞外基质(ECM)成分影响肿瘤细胞的生长、侵袭、转移和血管生成；同时，CAFs能够通过调节免疫细胞的活性和功能来调节免疫微环境，从而影响肿瘤免疫耐药。了解CAFs、肿瘤细胞和免疫细胞之间的复杂相互作用对于阐明肿瘤免疫逃避机制和开发有效的免疫治疗策略至关重要，这在CCA中尤其重要，因为广泛的成纤维细胞和低血管基质是该疾病的典型组织学特征。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

在这项研究中，研究团队揭示了过量的胆汁酸（BA）会特异性激活癌症相关成纤维细胞（CAF）上的胆汁酸受体 GPBAR1，从而高表达 CXCL10，增强胆管癌细胞的上皮-间质转化（EMT）和转移，并通过招募中性粒细胞在胆管癌中营造出免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。研究团队通过单细胞 RNA 测序分析发现，在胆管癌（CCA）中，癌症相关成纤维细胞（CAF）特异性表达胆汁酸受体 GPBAR1，而在其他所检测的癌症类型中则未见此现象。抑制 GPBAR1-CXCL10 信号轴可增强帕博利珠单抗（抗 PD-1 单抗）在多种胆管癌临床前模型中的疗效。此外，研究团队还发现，高水平的胆汁酸（BA）和 GPBAR1 表达上调，预示着胆管癌患者的不良预后和免疫治疗响应不佳。

参考信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00226-0