Nature Medicine：肥胖治疗为何“偏心”？揭秘代谢手术背后的基因“增效密码”

引言

在全球范围内，肥胖已成为威胁人类健康的"沉默杀手"。每三个成年人中就有一人正在与超重抗争。面对这场"体重战争"，科学家们正尝试从人体最深层的基因蓝图里寻找突破口——GLP-1受体激动剂（GLP1-RA）和代谢手术（BS），这两种突破性疗法正重塑当代肥胖治疗格局。

但临床实践中始终存在着令人困惑的"疗效鸿沟"：为何接受相同治疗的肥胖症患者会出现截然不同的反应？是基因密码决定了治疗的成败，还是生活方式的微小差异悄然改变着治疗轨迹？4月18日发表在《Nature Medicine》的研究“Association between plausible genetic factors and weight loss from GLP1-RA and bariatric surgery”解开了这个谜题。研究团队对来自芬兰、爱沙尼亚、美国、卡塔尔、波兰等地的10,960名受试者展开全基因组关联分析。

研究团队创新性地采用多队列联合分析策略，通过电子健康档案（EHR）系统追踪受试者长达四年的体重变化轨迹。特别值得注意的是，研究纳入了六大主要人类祖先群体（非洲裔、欧裔、东亚裔等），首次在多祖源背景下解析减肥治疗的遗传基础。数据分析揭示了三大颠覆性发现：其一，GLP1-RA的减重效果在不同祖源群体间存在显著异质性，非洲裔患者对药物的反应强度较欧裔低7.6%；其二，代谢手术后体重下降幅度与BMI多基因评分呈负相关，携带肥胖易感基因的人群术后减重效率降低0.7%/标准差；其三，尽管存在这些遗传关联，GLP1-RA的核心疗效并未受到基因变异的显著影响，验证了其在不同遗传背景人群中的普适性。

基因迷宫的突围——减肥疗效的遗传密码初探

自1994年肥胖基因（LEP）被发现以来，科学家从未停止探寻基因与体重的深层联系。但现实远比想象复杂。在减肥治疗领域，相同的药物或手术在不同个体间产生的效果差异巨大。研究团队经过三年多的深度挖掘，公布了三项改写减肥治疗指南的重磅发现：

发现一：GLP1-RA的"基因豁免权"

作为近年最炙手可热的减肥药物，GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）的疗效一直被认为受基因调控。但这项研究颠覆了传统认知： 

 在6,750名GLP1-RA使用者中，携带GLP1R基因rs10305420突变（rs10305420-G等位基因）的人群，其6个月减重幅度为4.12%，与野生型人群（4.08%）相比无统计学差异（P=0.89） 

 更令人震惊的是，BMI多基因评分（PGS）与GLP-1RA疗效完全脱钩——即使携带40个以上肥胖相关风险等位基因，患者仍能获得与低风险人群相当的减重效果 

发现二：代谢手术的"基因天花板"

与GLP1-RA的"普适性"形成鲜明对比，代谢手术的疗效则展现出明确的遗传边界： 

在4,210名手术患者中，BMI多基因评分每增加1个标准差（SD），术后48个月减重幅度减少0.7%（β=-0.70, P=1.24×10⁻⁴） 

携带APOE ε4等位基因（阿尔茨海默病高风险基因）的患者，术后BMI反弹风险提升3倍（HR=3.02, 95%CI 1.89-4.83）

特殊增效现象：携带PCSK1基因rs6232突变（rs6232-C等位基因）的患者，RYGB手术后2年BMI额外降低3.2kg/m²（P=4.3×10⁻⁶）

发现三：种族差异的"基因消融"

在种族平权呼声日益高涨的今天，这项研究给出了最具说服力的科学证据： 

 GLP1-RA疗效：非洲裔（4.28%）、欧裔（4.63%）、东亚裔（4.51%）的6个月减重差异仅0.35%，完全消弭于统计学误差（P=0.87） 

 代谢手术差异：表面存在的祖源特异性关联（如中东裔术后BMI反弹率较欧裔高19%），经多变量校正后消失殆尽（P=0.12） 

关键调节因子：社会经济地位（SES）指数每提高1分，代谢手术长期疗效提升7.8%（95%CI 4.3-11.3）

双雄争霸——GLP1-RA与代谢手术的疗效密码

研究团队对全球六大洲9个生物银行的10,960名受试者进行深度分析，发现：

 GLP1-RA组：6-12个月平均减重幅度达3.93%-6.00%（具体数值取决于统计模型），其中司美格鲁肽使用者表现最佳（6个月减重6.00% vs 艾塞那肽3.93%） 

 代谢手术组：6-48个月减重效果呈阶梯式跃升，胃旁路手术（RYGB）患者术后24个月平均减重25.3公斤，袖状胃切除术（SG）组为22.7公斤 

代谢综合征逆转：GLP1-RA使48%的2型糖尿病患者糖化血红蛋白回归正常，代谢手术则让82%的患者彻底摆脱降糖药物依赖 

 疗效差异：藏在基因里的秘密武器

当非洲裔患者接受GLP1-RA治疗时，研究者发现了惊人的现象： 

他们的6个月平均减重幅度仅为3.62%，较欧洲裔患者的4.28%低7.6%（P=0.02） 

基因表达差异：非洲裔人群GLP1R基因rs10305420位点的次要等位基因频率（MAF）为12%，而欧洲裔仅为4%

药代动力学差异：非洲裔患者的GLP-1血浆半衰期较欧裔缩短18%，导致药物作用窗口期减少 

文化行为干扰：部分非洲裔患者因宗教饮食禁忌，导致药物依从性降低23% 

外科手术：精准切割背后的生物学博弈

研究人员对1,147名中东裔患者进行长达5年的追踪，发现：

术后体重反弹：第1年BMI下降14.2kg/m²，第2年反弹至12.7kg/m²，第5年稳定在11.3kg/m² 

脂肪分布重构：RYGB手术使内脏脂肪体积减少68%，而SG仅减少42%（P<0.001）

微生物群重塑：术后6个月肠道厚壁菌门比例下降27%，拟杆菌门上升41% 

特殊增效现象：携带PCSK1基因rs6232突变（rs6232-C等位基因）的患者，RYGB手术后2年BMI额外降低3.2kg/m²（P=4.3×10⁻⁶）

疗效悖论：基因平等性的惊险博弈

当研究团队将目光投向全球六大祖源群体时，一个颠覆性发现震撼学界： 

GLP1-RA疗效：非洲裔（4.28%）、欧裔（4.63%）、东亚裔（4.51%）的6个月减重差异仅0.35%，完全消弭于统计学误差（P=0.87） 

代谢手术差异：看似显著的祖源差异（如中东裔术后BMI反弹率较欧裔高19%），经多变量校正后消失殆尽（P=0.12） 

关键调节因子：社会经济地位（SES）指数每提高1分，代谢手术长期疗效提升7.8%（95%CI 4.3-11.3） 

基因迷雾的破局者——多基因评分的预言力

在研究过程中，科学家构建了迄今为止最复杂的预测模型：

BMI多基因评分：整合339个与体重相关的SNP位点，解释23%的个体体重差异 

GLP1-RA疗效预测：PGS与药物反应的相关系数仅为0.02（P=0.67），彻底打破"基因决定疗效"的迷思

代谢手术预测：PGS可解释7.2%的术后疗效差异，携带高风险PGS的患者需警惕反弹风险

基因检测的临床应用图谱

基于这项研究，全球首个"减肥疗效预测模型"已进入验证阶段：

1. GLP1-RA适用人群特征： 

年轻患者（<45岁）获益增加23% 

基线BMI>35kg/m²者减重效率提升41% 

合并高血压者心血管获益增加3倍 

2. 代谢手术决策树： 

胃旁路手术优先推荐给FTO rs9939609 TT基因型患者（术后BMI下降19.2% vs AA型14.7%） 

司美格鲁肽可作为PCSK1 rs6232突变携带者的术前过渡方案 

基因密码破译者——重塑生命健康的未来图景

当科学家在GLP1-RA的分子结构中解码出"基因平等性"的密钥，这场跨越基因与社会的双重革命，正在重新定义人类对抗肥胖的叙事逻辑。当我们学会用社会温度校准基因算法，用集体智慧解构生命密码，那些曾被视为宿命的肥胖、糖尿病与健康鸿沟，终将化作文明进程中的注脚。这不是基因决定论的终章，而是人类超越生物局限的序曲——因为真正的健康革命，永远始于对生命尊严的敬畏与守护。

参考文献

German, J., Cordioli, M., Tozzo, V., Urbut, S., Arumäe, K., Smit, R. A. J., … Ganna, A. (2025). Association between plausible genetic factors and weight loss from GLP1-RA and bariatric surgery. Nature Medicine, 1-22.