Cell Discov | 心理压力通过皮质酮直接影响肠道干细胞功能并加剧溃疡性结肠炎机制

心理压力对胃肠道的影响早已被广泛研究，其通过脑-肠轴对肠道功能产生深远影响。脑-肠轴是一个复杂的双向通信网络，连接大脑的情感和认知中心与肠道功能。心理压力会破坏这一系统的正常运作，导致肠道功能紊乱，如肠道动力、分泌和通透性的改变，并增加患炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等疾病的风险。然而，心理压力对肠道干细胞（ISCs）的具体影响及其对肠道稳态的潜在影响尚不清楚。

ISCs是高度增殖的细胞，负责肠道上皮的持续更新，对维持肠道稳态至关重要。任何干扰ISCs活性和功能的因素都可能使肠道上皮对环境刺激更加敏感，从而增加患胃肠道疾病的风险。尽管已有研究表明心理压力会影响ISCs的行为，但具体机制尚不清楚。

近日，国际权威期刊Cell Discovery上在线发表了题为“Psychological stress-induced systemic corticosterone directly sabotages intestinal stem cells and exacerbates colitis”的最新研究城固，该研究揭示了心理压力通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致皮质酮（corticosterone）水平升高，进而直接影响ISCs的增殖能力和数量，最终加剧了溃疡性结肠炎的严重程度。

研究团队首先利用慢性束缚应激（CRS）小鼠模型，观察到在慢性应激条件下，ISCs的数量和增殖能力显著下降。这种变化是由HPA轴激活导致的皮质酮水平升高所驱动的。机制上，皮质酮通过其受体核受体亚家族3组c成员1（NR3C1）直接与ISCs相互作用，导致FKBP脯氨酸异构酶5（FKBP5）在ISCs中的表达增加。随后，FKBP5通过促进AKT在Ser473位点的去磷酸化，负向调节AKT的激活，最终增强叉头框O（FoxO）的核转位，抑制ISCs的增殖活性。因此，ISCs功能障碍加剧了DSS诱导的溃疡性结肠炎。

研究中使用了多种技术手段，包括组织学染色、免疫组化、流式细胞术、RNA-seq等，以全面分析心理压力对ISCs的影响。通过这些技术，研究团队能够详细描绘出心理压力如何通过皮质酮影响ISCs的增殖和功能，并与溃疡性结肠炎的严重程度相关联。

研究发现，慢性应激显著减少了ISCs的数量和增殖能力，这与皮质酮水平的升高有关。通过切除肾上腺（ADX），可以消除应激对ISCs的负面影响，表明肾上腺分泌的皮质酮在其中起关键作用。进一步的实验表明，皮质酮通过其受体NR3C1直接作用于ISCs，导致FKBP5表达增加，进而抑制AKT的激活，促进FoxO的核转位，最终抑制ISCs的增殖。

此外，研究还发现，ISCs功能障碍是应激加剧溃疡性结肠炎的重要因素。在DSS诱导的溃疡性结肠炎模型中，慢性应激显著加剧了疾病的严重程度，而通过NR3C1基因敲除恢复ISCs功能可以显著减轻这种加剧作用。

综上所述，这项研究揭示了心理压力通过皮质酮影响ISCs功能的内在脑-肠调节通路，为理解心理压力如何影响肠道健康提供了新的机制解释。研究结果不仅增进了我们对心理压力影响肠道稳态的理解，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。通过调节ISCs的功能，可能有助于减轻心理压力对肠道健康的负面影响，为治疗相关疾病提供了新的思路。

总的来说，这项研究不仅揭示了心理压力通过皮质酮影响ISCs功能的分子机制，还强调了管理心理健康对于维护肠道健康的重要性。未来的研究可以进一步探索这一机制在人类中的具体表现，并开发针对这一通路的治疗方法。

图 FKBP5在ISC中被皮质酮上调

原始出处：

Psychological stress-induced systemic corticosterone directly sabotages intestinal stem cells and exacerbates colitis. Cell Discov. 2025 May 13;11(1):46. doi: 10.1038/s41421-025-00796-y. PMID: 40360481; PMCID: PMC12075755.