【BJH】姜尔烈/马巧玲团队证实增加rhTPO剂量可增强异基因移植后的血小板植入且不影响结局

rhTPO

血小板植入对于评估异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后巨核细胞系的重建至关重要。5%-37%的患者可能出现血小板植入延迟或继发性血小板减少，导致非复发死亡率增加和总生存期显著降低。多项临床研究表明，重组人血小板生成素（rhTPO）在再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征移植后促进血小板生成的作用是显著和安全的。此外，考虑到移植患者独特的饮食需求和预处理引起的胃肠道粘膜损伤，可以认为与口服TPO-RA相比，rhTPO注射液对移植患者具有显著的价值。rhTPO的研究多采用15000 U/d的剂量，缺乏对rhTPO剂量的深入探索。因此有必要设计一项关于rhTPO剂量的探索性临床研究，可能有助于改进rhTPO的治疗方案。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）开展了一项基于国家血液病队列（NICHE）队列的真实世界观察性研究，评估22500 U/d和15000 U/d两个剂量rhTPO促进allo-HSCT后血小板植入的有效性和安全性，研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》，通讯作者为姜尔烈教授和马巧玲教授。

研究结果

该研究研究纳入在移植后第1天接受rhTPO的18-65岁血液肿瘤患者共57例，根据rhTPO剂量分为试验组（22500U/d）和对照组（15000 U/d）。两组患者的临床基线信息相似，包括年龄、性别、身高、体重、原发疾病构成、移植前疾病状况、移植类型、供者-受者性别、供者年龄、预处理方案和输注有核细胞数量。

试验组与对照组的安全性一致。两组移植后均发生5例出血事件，主要表现为出血性膀胱炎。两组各发生1例血栓形成事件，包括对照组1例左上臂肌间静脉血栓和试验组1例右上臂PICC血栓。试验组患者不良事件发生率显著低于对照组（46.7% vs.76.7%, p=0.013），且主要表现为感染性疾病，毒性分级差异无统计学意义。

疗效评估结果显示，试验组的中位血小板植入时间为12天，显著优于对照组（z=4.142, p=0.042）（下图A），也优于既往报道中使用对照剂量的移植后血小板植入时间；其促进血小板植入的效果也优于艾曲泊帕。考虑到长期使用rhTPO可能产生抗体导致继发性血小板减少，作者进行了长期随访，观察到rhTPO促进血小板植入的作用稳定且持续。至血小板计数达到30×10⁹/L的时间方面，试验组恢复时间明显快于对照组，分别为13天和16天（p=0.047，下图C）。

虽然血小板水平达到50×10^9/L后缺乏统计学支持，但该结果提示大剂量rhTPO可能对促进低水平血小板的增加更为敏感，这可能与血小板重建恢复过程中内源性TPO水平的变化有关。试验组与对照组继发性血小板植入失败率无显著差异，分别为14.8%和23.3% (z=0.662，p=0.416)；增加rhTPO治疗剂量可显著促进allo-HSCT后血小板快速稳定植入。

allo-HSCT后造血和免疫功能的恢复和重建是一个复杂的过程，需要对患者移植后的状况进行全面评估。在髓系重建方面，试验组不慢于对照组，甚至有一定优势（11天vs. 12.5天，z=4.534，p=0.033）（上图B）， 且G-CSF的使用时间无差异。试验组和对照组患者移植后均存活1年，1年无复发生存率分别为96.3%和93.3%，差异无统计学意义（p=0.606）。移植物抗宿主病是移植患者最常见的免疫排斥反应，试验组中度至重度急性GVHD的累积发病率低于对照组（14.8% vs. 40.0%, p=0.043）（上图D），但慢性GVHD无显著差异（上图E）。

两组在移植后感染方面无显著差异。巨细胞病毒分析显示试验组10例、对照组7例。同样，两组之间EB病毒的发生率也没有差异（2例vs 7例）。

总结

该研究首次证实增加rhTPO剂量有利于患者的整体治疗，有助于促进allo-HSCT后快速稳定的血小板植入，降低中、重度急性GVHD发生率，甚至可能在不影响移植结局（总生存期和移植相关并发症）的情况下提供髓系重建的优势，为临床治疗方案的改进提供了一定的依据。此外还需要进一步的多中心、前瞻性、随机对照研究来提高证据水平。

参考文献

Feng, D., Liu, Q., Gao, H., Cao, Y., Chen, X., Zhang, R., Zhai, W., Yang, D., Wei, J., He, Y., Pang, A., Feng, S., Han, M., Ma, Q. and Jiang, E. (2024), Increasing the dose of recombinant human thrombopoietin can enhance platelet engraftment after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: A NICHE cohort study. Br J Haematol. https://doi.org/10.1111/bjh.19954