Cell Discovery：浙江大学李学坤/舒强/马大青/朱进飘合作揭示睡眠量的调控新机制

睡眠行为受多种机制调节，包括遗传、神经调控和环境信号。然而，关于表观转录组学在调节睡眠行为中的作用仍然完全未知。

2025年2月4日，浙江大学李学坤、舒强、马大青、朱进飘共同通讯在Cell Discovery 上在线发表题为“Mettl3-m⁶A-NPY axis governing neuron–microglia interaction regulates sleep amount of mice”的研究论文。研究发现兴奋性神经元中RNA m⁶A甲基转移酶Mettl3的缺失会特异性地诱导小鼠丘脑中的小胶质细胞活化、神经炎症和神经元缺失。

Mettl3缺乏显著扰乱睡眠节律，减少非快速眼动睡眠时间。研究发现Mettl3通过m6A修饰调节神经肽Y (NPY)， Mettl3条件敲除（cKO）小鼠丘脑中NPY的表达显著降低。此外，在cKO小鼠中观察到NPY在觉醒-睡眠周期中的动态分布模式。Mettl3和NPY的异位表达显著抑制了丘脑小胶质细胞的活化和神经元丢失，恢复了cKO小鼠被破坏的睡眠行为。综上所述，研究揭示了Mettl3-m6A-NPY轴在调节睡眠行为中的关键功能。

睡眠是一个基本的生物过程，可分为两种不同的状态，即快速眼动（REM）睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠。正常的睡眠-觉醒转换对动物和人类的健康至关重要。睡眠不足会改变大脑活动、突触结构和连接，从而导致神经功能缺损，包括学习、认知、注意力和情绪调节受损。

在分子水平上，睡眠受多种机制的调节，包括遗传学、DNA和组蛋白修饰。睡眠剥夺导致组蛋白修饰失调，组蛋白脱乙酰酶抑制剂亚羟基苯胺异羟肟酸（SAHA）挽救了诱导的行为缺陷。睡眠剥夺还显着影响DNA甲基化相关基因和昼夜节律调节因子的表达。REM睡眠行为障碍（RBD）患者表现出加速的DNA甲基化。然而，RNA修饰在调节睡眠行为中的功能仍然完全未知。

N6-甲基腺苷（m⁶A）是最丰富和可逆的RNA修饰之一，由甲基转移酶样3 (Mettl3)， Mettl14和肾母细胞瘤1相关蛋白（WTAP）等“书写者”催化，由AlkB同源物5 （Alkbh5）和脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）等“橡皮”去除，并由YTH家族蛋白和HNRNPA2B1识别。在神经元系统中，mettl3介导的m6A修饰在调节神经发生和神经元发育中起重要作用，并参与神经系统疾病，但其在调节睡眠行为中的功能尚未阐明。

在本研究中发现在CamkIIα+神经元中Mettl3的缺失会特异性地导致小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，并在小鼠丘脑中诱导神经炎症。激活的小胶质细胞显示吞噬能力，导致神经元丢失。除了食物摄入量、体重、大脑大小和存活率减少外，Mettl3条件性敲除（cKO）小鼠还表现出睡眠行为受损。机制上，发现神经肽Y（NPY）的mRNA被Mettl3 m6A修饰，并且NPY的表达在cKO小鼠中显著降低。NPY的异位表达抑制了cKO小鼠的神经炎症并恢复了被打乱的睡眠。综上所述，研究揭示了mettl3介导的m6A修饰在调节睡眠行为中的重要功能和潜在机制。

图1 Mettl3和NPY的异位表达恢复了Mettl3缺陷小鼠被破坏的睡眠行为（摘自Cell Discovery ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41421-024-00756-y