BMJ：李小英/李晓牧/张惠杰团队揭示达格列净联合热量限制促进2型糖尿病缓解，一项中国多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验

亮点总结

• 达格列净（dapagliflozin）联合常规热量限制在超重/肥胖2型糖尿病患者中，糖尿病缓解率显著提升至44%，相比单纯热量限制组的28%有明确优势。
• 联合治疗不仅显著减轻体重，还有效改善胰岛素抵抗水平（HOMA-IR）、血糖控制及多项代谢风险因素，无明显增加不良事件发生。
• 本研究为实践中应用SGLT2抑制剂结合合理饮食干预实现糖尿病缓解提供了科学依据，填补该领域先前无随机对照试验的空白。

全球2型糖尿病患者超4亿，已成为重大公共卫生挑战。早期2型糖尿病并非不可逆转，基于能量欠缺的系统性代谢改善策略，如极低能量饮食和代谢手术，均能实现显著缓解，DiRECT研究表明通过极低能量饮食实现约10%体重减轻，1年缓解率达46%。然而这些方法在实际推广中存在依从性差、成本高及风险较大等限制。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过促进尿糖排泄产生能量赤字，每日可消耗约280-320千卡，但其诱导的代谢适应性进食补偿限制了节能效应。热量限制作为膳食干预的经典方案，若能与SGLT2抑制剂合用，理论上可协同放大能量赤字及代谢改善，尚无大规模随机对照试验明确评估其糖尿病缓解效果。

近日，由复旦大学附属中山医院内分泌科李小英教授、李晓牧教授团队联合南方医科大学南方医院张惠杰教授团队发表在权威医学期刊BMJ的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，评估了达格列净联合热量限制对2型糖尿病缓解的效果。该研究于2020年6月至2023年1月，覆盖中国16个医疗中心，纳入328例体重指数（BMI）＞25、病程＜6年的2型糖尿病患者。患者随机分为达格列净10 mg/日+热量限制组和安慰剂+热量限制组，随访1年，主要观察停止所有降糖药物后维持至少2个月的糖尿病缓解（HbA1c＜6.5%、空腹血糖＜126 mg/dL）的发生率。结果显示，达格列净联合热量限制显著提高糖尿病缓解率，为临床早期干预提供了新策略。

本研究为多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。纳入年龄20-70岁，BMI＞25，病程＜6年，且HbA1c 6.5%-10%（未用药者）或＜10%（仅用二甲双胍者）的患者，排除近期严重心脑血管事件、急性糖尿病并发症、其他降糖药物使用及近期减重治疗等情况。

患者按是否使用二甲双胍分层，随机分配至达格列净10 mg/日组或安慰剂组，均执行热量限制计划（每日减少500~750千卡，脂肪摄入＜35%，蛋白质摄入＞15%），男性最低摄入不低于1200千卡，女性不低于1000千卡。前三个月专供蛋白质营养补充剂，营养师每月面访，间隔两周电话或信息随访。鼓励维持适度体力活动。监测HbA1c及空腹血糖，达成规范血糖维持两个月后逐步停药，停药后仍维持糖尿病缓解即定义为缓解成功。数据依据意向治疗分析，采用多重统计模型调整相关协变量。

研究结果

共纳入328名患者（达格列净组165，安慰剂组163），基线特征（年龄、性别、BMI、糖化血红蛋白等）两组平衡。患者平均年龄46.7岁，66%为男性，平均BMI约28.2，45%基础使用二甲双胍。

图：研究流程图，展示患者筛选、随机分组及随访情况

达格列净组体重、胰岛素抵抗指标及多个代谢风险因素（收缩压、空腹血糖、HbA1c、HDL胆固醇、三酰甘油）改善均优于安慰剂组；体脂率减少趋势明显。两组不良事件发生率相似，达格列净组有2例尿路感染住院，未发生死亡。

图：达格列净与安慰剂相比对糖尿病缓解及代谢危险因素的影响

讨论与意义

本研究通过严谨的随机、双盲设计，证实了达格列净联合常规热量限制能显著提升超重/肥胖2型糖尿病患者的糖尿病缓解率（44% vs 28%），且安全性良好。较DiRECT研究中极低能量饮食（825千卡/日）达到46%缓解率相比，本文采用的500~750千卡能量减少方案更具可行性和依从性，解决了低能量饮食在现实中的推广难题。达格列净通过增加尿糖排泄产生持续能量赤字，协同热量限制，增强了体重减轻以及胰岛素抵抗改善，有效逆转病理代谢状态。

此外，联合方案使代谢风险因子明显受益，在降低心血管风险和改善整体代谢健康方面具备潜力。基于本研究成果，临床实践中可优先考虑对早期2型糖尿病患者进行个体化联合治疗，以提高缓解概率、减少药物依赖、延缓疾病进展。研究同时揭示SGLT2抑制剂与饮食干预协同改善脂代谢与胰岛素敏感性的机制，为未来精准治疗策略设计提供方向。当然，研究局限于病程＜6年的亚洲患者，未来需要验证在更广泛人群及更长期随访中的疗效及安全性，进一步评估对心肾终点的影响。

原始出处

Dapagliflozin plus calorie restriction for remission of type 2 diabetes: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trialBMJ 2025;388:e081820. doi:10.1136/bmj-2024-081820.