Nat Commun：中南大学袁凯团队研究报告FBXO31介导的OGT泛素化维持O-GlcNAc酰化稳态以抑制子宫内膜恶性肿瘤

蛋白质O-GlcNAc酰化是一种与细胞代谢可塑性耦合的翻译后修饰。异常的O-GlcNAc化在许多癌症中都被观察到，包括子宫内膜癌。然而，食管癌中O-GlcNAc酰基化稳态失调的临床特征和分子机制尚不完全清楚。

2025年2月2日，中南大学湘雅医院袁凯唯一通讯在Nature communications 上在线发表题为“FBXO31-mediated ubiquitination of OGT maintains O-GlcNAcylation homeostasis to restrain endometrial malignancy”的研究论文。研究报告了一个包含219个肿瘤的中国队列，O-GlcNAc水平与EC的组织学分级呈正相关，并在癌症基因组图谱数据库中验证。

在患者来源的子宫内膜上皮类器官中，增加O-GlcNAc酰基化可促进增殖和干细胞样细胞特性，而降低O-GlcNAc酰基化可限制子宫内膜癌类器官的生长。CRISPR筛选和生化鉴定揭示了肿瘤抑制因子F-box only蛋白31（FBXO31）通过泛素化O-GlcNAc转移酶OGT来调节EC中O-GlcNAc酰化稳态。在小鼠模型中，O-GlcNAc酰化的下调阻碍EC肿瘤的形成。综上所述，研究强调了O-GlcNAc基化是一种有用的分层标志物，也是晚期、低分化子宫内膜癌的治疗弱点。

翻译后修饰（PTM）赋予蛋白质组功能性可塑性，以应对各种发育和疾病条件下的内在和外在扰动。蛋白质O-GlcNAc酰基化是由一对进化保守的酶O-GlcNAc转移酶（OGT）和O-GlcNAc酶（OGA）催化的一种PTM，涉及将单个O -连接的N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）修饰共价添加到细胞内蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上。GlcNAc部分由代谢物尿苷二磷酸N -乙酰葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）提供，其通过己糖胺生物合成途径（HBP）的合成需要果糖-6- P、乙酰辅酶A、谷氨酰胺和UTP等所有主要细胞代谢过程的底物。因此，O-GlcNAc酰化对营养可利用性和内在代谢重编程很敏感。

O-GlcNAc基化对广泛的外源性刺激高度敏感，使其成为一种重要的细胞应激感知机制。O-GlcNAc酰基化是维持胚胎干细胞（ESCs）多能性所必需的。癌细胞经常劫持胚胎程序以支持其细胞命运转变和异常增殖，采取依赖有氧糖酵解的代谢生活方式。在许多癌症的细胞系中观察到O-GlcNAc酰化改变，这可能是由于体细胞突变或蛋白质稳定性改变导致的营养消耗增加，或者OGT和OGA的酶活性失衡。迄今为止，尚未对主要癌症队列中的O-GlcNAc化水平进行系统评估，并对患者来源的类器官中的O-GlcNAc化稳态进行功能分析。

工作模型（摘自Nature communications ）

子宫内膜癌（EC）的发病率在过去二十年中增加了50%以上，是发达国家女性生殖系统中最常见的癌症。EC根据临床和内分泌特征可分为I型或II型肿瘤，或根据其组织病理学特征分为子宫内膜样癌、浆液性癌、癌肉瘤或透明细胞癌。子宫体子宫内膜癌（UCEC）的癌症基因组图谱研究网络（TCGA）研究建立了更精确的基因组分类。最近，蛋白质组学分析与基因组分类的整合加速了EC中临床可作分子靶标的识别。然而，PTM给蛋白质组增加了巨大的功能复杂性，在EC样品中仍有待全面表征，并补充到当前的分类系统中。O-GlcNAc酰化作为一种对细胞代谢和应激有反应的重要PTM，与EC的分子病因有关。在女性生殖癌类型中，OGT和OGA在EC中均表现出最高的改变，主要是基因突变和扩增。在较高组织学分级的EC样本中，OGT和OGA的mRNA水平均升高。最近，使用小组织微阵列观察到EC组织中O-GlcNAc酰化水平升高。这些观察结果表明，改变的O-GlcNAc酰化可能有助于EC进展，值得在大型EC队列中进行彻底询问，以确定O-GlcNAc酰化是否可以用作分层因子和潜在的成药靶点。

在这项研究中，利用包含219例肿瘤的中国EC队列和TCGA UCEC数据集，研究发现O-GlcNAc酰化水平与组织学分级、国际妇产科联合会（FIGO）分期和患者的预后相关。此外研究实验证明，O-GlcNAc基化上调促进非癌性子宫内膜上皮类器官（EE-Os）的增殖和干细胞样细胞特性，而O-GlcNAc基化下调阻碍子宫内膜癌类器官（EC-Os）的增殖。研究发现FBXO31是O-GlcNAc酰化稳态的关键调节因子，通过控制OGT的泛素依赖性蛋白降解。在皮下异种移植小鼠模型中，研究发现靶向OGT的小分子抑制剂可以抑制EC细胞的肿瘤形成。研究结果表明，O-GlcNAc化是一个有用的补充因素，可以更好地对食管癌患者进行分层，针对失调的O-GlcNAc化稳态是一个有前景的分化治疗策略，值得临床开发。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56633-z