Nat Microbiol：香港大学杨冰一团队发现甲型流感抗体交叉反应的广度因病毒分离间隔和亚型而异！

流感病毒感染会产生与抗原相似的病毒交叉反应的抗体。然而，交叉反应的广度尚不清楚。

2025年6月10日，香港大学杨冰一团队在Nature Microbiology在线发表题为“Breadth of influenza A antibody cross-reactivity varies by virus isolation interval and subtype”的研究论文，该研究表明甲型流感抗体交叉反应的广度因病毒分离间隔和亚型而异。

该研究分析了单独感染A（H3N2）或A（H1N1）pdm09的雪貂的200000个血凝抑制（HAI）滴度。研究人员确定了一致的甲型流感病毒亚型特异性模式，其中HAI抗体交叉反应的广度与测试病毒和免疫病毒之间的分离时间有关。这与病毒株、传代史和基因突变无关。病毒分离之间的6年间隔导致A（H3N2）的HAI滴度最低，而A（H1N1）pdm09在相同间隔内表现出更广泛的交叉反应性，滴度适度降低。HA置换分析显示，与A（H1N1）相比，A（H3N2）病毒之间的氨基酸置换更多，每次置换的HAI滴度降低更多。对不同年龄组的人抗血清的纵向分析表明，重复A（H3N2）暴露在交叉反应范围内增加了HAI反应，最近的病毒增加得更多。

尽管已有免疫力和疫苗，但季节性流感每年仍导致超过10万人死亡。由于不同的免疫史和介导保护的多方面免疫机制，确定人群对流感的易感性具有挑战性。使这一挑战更加复杂的是，对以前感染引起的交叉反应程度的了解有限。虽然外周血中检测到的体液抗体滴度往往会随着时间的推移而减弱，但对生命中遇到的第一种感染病毒的免疫力可以持续数十年。同时，病毒进化导致循环病毒之间的抗原变化，从而降低了现有抗体对新出现病毒的交叉反应性。因此，了解预先存在的免疫力和新出现的病毒之间的相互作用对于预测人群易感性、流行病学动态和病毒进化以及为疫苗病毒选择提供信息至关重要。

对于麻疹等病原体系统，广泛反应性抗体的半衰期比人类寿命长，并继续对这种抗原稳定的病原体产生反应。相比之下，快速突变的病原体，如流感和严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型，会逃避现有的免疫力，导致再次感染并引发高度特异性的新免疫反应。很少有研究调查散发性流感季节的保护期。最近的研究揭示了人类A（H3N2）抗体景观的周期性模式，中年人在感染后通常表现出较低的血凝抑制（HAI）滴度。这些发现，结合机理模型和遗传和抗原分析，表明预先存在的多克隆抗体对A（H3N2）的交叉反应性有限。然而，单次感染季节性流感后交叉反应的内在广度仍不清楚，这限制了对免疫动力学和保护持续时间的理解。

重复A（H3N2）感染或疫苗接种以及交叉反应广度对抗体格局变化的影响

（图源自Nature Microbiology）

Naïve雪貂通常用于量化季节性流感病毒之间的交叉反应。每只雪貂都感染了一种特定的抗原，感染后的血清会针对一组抗原进行检测。这些实验暴露提供了关于单一已知病毒的抗体反应的信息，使雪貂可用于研究抗原进化，并支持每两年一次的流感疫苗推荐。然而，基于雪貂的交叉反应的某些方面，包括它们对人类免疫反应的普遍性、流感亚型内部和之间的可比性以及对交叉反应随时间和抗原距离下降的系统评估，仍然没有得到充分的探索。

该研究分析了现有的抗体-病毒数据，发现单次接触雪貂或人类抗血清具有共同的交叉反应特征。尽管每种流感亚型表现出不同的特征，但亚型内的反应主要取决于测试病毒和免疫病毒之间的隔离时间差异。A（H3N2）抗体的交叉反应性有限，衰减超过6 年，比甲型H1N1流感pdm09的周期短。病毒进化仅部分解释了这种广度，表明隔离时间的差异提供了关键的独立信息。研究人员观察到，在雪貂或仅暴露于单一抗原簇的儿童中，A（H3N2）的宽度是一致的。纵向抗血清结果表明，通过感染或接种疫苗反复暴露于A（H3N2），在感染或接种病毒的交叉反应范围内，HAI对病毒的反应显著增加，在感染后或接种疫苗后，这些病毒的变化很小。这些结果为流感病毒等抗原性进化的病原体提供了框架。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41564-025-02033-4#Sec23