从“理论巨人”到临床突破：秦叔逵教授谈肿瘤免疫治疗的蜕变

秦叔逵教授：近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大进展。过去，我们使用干扰素和白介素等细胞因子药物，但是临床实践中效果有限，因此曾将免疫治疗称为“理论上的巨人，行动上的矮子”。然而，近年来，在免疫细胞治疗（包括CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL及CIK细胞等）和免疫药物治疗两大方面都取得了重要突破。

在药物治疗方面，抗肿瘤免疫治疗药物通常被划分为四大类：首先是抗体药物（包括单克隆抗体、双特异性抗体和多特异性抗体）；其次是抗体偶联药物（ADC）、核素偶联药物(RDC)和小分子化学物偶联药物(SMDC)等；第三是溶瘤病毒，这类药物的发现源于患者在感染某些病毒后，肿瘤意外得到控制甚至消失的现象，从而启发了科学家利用病毒治疗肿瘤；第四是疫苗。

已知，溶瘤病毒的本质就是一种具有复制能力的病毒，可以在感染并裂解肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，改变肿瘤微环境：同时很少影响正常细胞。目前，全球范围内已有四种溶瘤病毒获批上市。例如，中国的重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞 H101）是全球首个获批的溶瘤病毒，还在临床上应用。美国有T-VEC病毒，主要用于肢端灌注治疗恶性黑色素瘤；而日本的Rigvir因制造问题于2019年停止生产了。如今，国内、外在研的溶瘤病毒药物有300多个，进入临床阶段大约有200多；申报的适应证有黑色素瘤、肝内胆管癌、结肠癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌以及尿路上皮癌等实体肿瘤，处于III期临床的药物近10种。有关研究如火如荼，应予关注。

一般认为，溶瘤病毒的发展，经历了三代变革。

第一代溶瘤病毒，比如安柯瑞，主要通过单纯的直接溶解肿瘤细胞发挥作用，即溶瘤病毒在肿瘤细胞内不断增殖，最终导致细胞破裂，释放出大量病毒颗粒，从而发挥抗肿瘤效果。

第二代溶瘤病毒，比如T-VEC，在上述基础上内部包含了可刺激免疫系统的GM-CSF编码序列，使肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原和GM-CSF蛋白，好比是加入了免疫佐剂，激发和加速抗肿瘤免疫应答。

第三代溶瘤病毒则更加复杂，比如MVR-T3011，携带了2个外源性免疫调节基因PD-1和IL-12，使其具备更多的功能，在病毒溶瘤的同时，利用肿瘤细胞表达基因PD-1和IL-12，进一步激发机体免疫反应，协同增效。

对于三代溶瘤病毒各自的优劣，学术界尚存在有不同的观点。有学者认为单打第一代单纯溶瘤病毒，作用和效果较好，也有人则认为携带其它基因具有复合免疫功能的病毒可能更具优势。这类似于单靶点与多靶点药物的争论。个人认为，如果肿瘤疾病相对简单局限，单纯的溶瘤病毒可能就足够了；但是如果肿瘤疾病复杂多处，可能需要多种方法和不同机制协同作战，第二、三代溶瘤病毒可以组合受益。未来，我们可以设法将溶瘤病毒与其他药物联合使用，比如联合PD-1/PDL-1单抗、CTLA-4单抗、ADC、化疗以及靶向药物等，以实现综合的治疗效果。

最近，我们中心牵头开展了一项注册临床试验，采用安柯瑞腔内注射治疗恶性胸腹腔积液。尽管安柯瑞已经上市20年，但是通过这种老药新用和改变途径给药方式，发现它在治疗恶性胸腹腔积液方面可以取得明显的效果，且安全性良好。

未来，我们将一方面继续探索单用溶瘤病毒的治疗效果，另一方面将其与传统的化疗药物和新型的免疫检查点抑制剂相结合。因为溶瘤病毒在破坏肿瘤细胞的过程中会加速释放肿瘤抗原，必将有助于抗PD-1/PD-L1单抗等药物更好地发挥杀伤作用。

总之，未来的肿瘤治疗一定是多学科协作、多种治疗方法和多种药物的有计划、合理的综合治疗。溶瘤病毒的研究成功及推广应用指日可待，有望为肿瘤治疗带来新的突破。