J THORAC ONCOL | CROWN研究5年随访：洛拉替尼显著延长亚洲ALK阳性NSCLC患者无进展生存期

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约2-5%存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为ALK阳性NSCLC的标准治疗药物。洛拉替尼作为一种第三代ALK TKI，因其对ALK耐药突变的广泛覆盖和良好的脑渗透性，已被批准用于ALK阳性NSCLC的一线和后续治疗。CROWN研究是一项III期临床试验，旨在评估洛拉替尼与克唑替尼在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中的疗效。初步结果显示，洛拉替尼在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均优于克唑替尼。然而，关于亚洲患者亚组的研究结果尚未充分报道。在亚洲人群中，ALK阳性NSCLC的发病率较高，且患者对治疗的反应和耐受性可能与全球人群有所不同。因此，了解洛拉替尼在亚洲患者中的长期疗效和安全性具有重要意义。本文将详细介绍CROWN研究中亚洲亚组的5年随访结果，以期为亚洲患者提供更为精准的治疗指导。

方法

本研究为 CROWN 研究的亚洲亚组分析，纳入患者来自日本、韩国、中国大陆、台湾、新加坡和香港，经组织学或细胞学证实为ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC，至少有一个未接受过放疗的颅外可测量靶病灶，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分，骨髓、肝、肾和胰腺功能良好，可接受无症状的脑转移病灶治疗或未经治疗，未接受过针对转移性疾病的全身治疗。患者按1:1比例随机分配接受洛拉替尼或克唑替尼治疗。洛拉替尼剂量为100mg，每日一次；克唑替尼剂量为250mg，每日两次。主要终点为由盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）。

研究结果

在亚洲亚组中，共有120例患者参与研究，其中洛拉替尼组59例，克唑替尼组61例。经过中位62.4个月的随访，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到（NR），而克唑替尼组为9.2个月（95% CI: 7.2-12.7），风险比（HR）为0.22（95% CI: 0.13-0.37）。5年PFS率分别为63%（95% CI: 49-74）和7%（95% CI: 2-17）。洛拉替尼组的客观缓解率（ORR）为81%（95% CI: 69-90），而克唑替尼组为59%（95% CI: 46-71）。在基线脑转移的患者中，洛拉替尼组的颅内ORR为69%（95% CI: 39-91），而克唑替尼组仅为6%（95% CI: <1-30）。洛拉替尼组的中位颅内无进展生存期（IC PFS）尚未达到，而克唑替尼组为14.6个月（95% CI: 9.2-27.4），HR为0.01（95% CI: <0.01-0.11）。5年后，洛拉替尼组颅内无进展的概率为98%，而克唑替尼组为16%。

安全性分析

洛拉替尼组和克唑替尼组的安全性结果与整体人群一致。洛拉替尼组的任何等级的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为100%，而克唑替尼组为100%。洛拉替尼组更常见的TEAEs包括高甘油三酯血症（73% vs 5%）、高胆固醇血症（71% vs 3%）、体重增加（49% vs 17%）、水肿（44% vs 32%）和外周神经病变（36% vs 20%）。克唑替尼组更常见的TEAEs包括恶心（58% vs 19%）、腹泻（58% vs 15%）和呕吐（45% vs 10%）。洛拉替尼组的3/4级TEAEs发生率为81%，而克唑替尼组为62%。洛拉替尼组的主要3/4级不良事件为高甘油三酯血症（34% vs 0%）、高胆固醇血症（22% vs 0%）和体重增加（22% vs 2%）。洛拉替尼组和克唑替尼组的全因严重不良事件发生率分别为49%和32%，全因致命不良事件发生率分别为10%和0%。

结论

经过5年随访，CROWN研究中亚洲亚组的结果显示，洛拉替尼在疗效和安全性方面与整体人群一致。洛拉替尼的中位PFS尚未达到，显示出前所未有的长期疗效。洛拉替尼在预防和控制脑转移方面表现出色，颅内无进展的概率在5年后高达98%。尽管洛拉替尼的不良反应发生率较高，但这些不良反应大多可以通过剂量调整来管理，且不影响疗效。总体而言，洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗选择，具有显著的优势。

原始出处

Wu Y-L, Kim HR, Soo RA, Zhou Q, Akamatsu H, Chang G-C, Chiu C-H, Hayashi H, Kim S-W, Goto Y, Kato T, Zhou J, Lee VH-F, Nishio M, Han B, Kim D-W, Lu S, Polli A, Martini J-F, Toffalorio F, Wong CH, Mok T. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. Journal of Thoracic Oncology (2025), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.02.021.